一、制药卫生的重要性

药品是一种与人类健康和生命息息相关的特殊商品。只有严格按照GMP 要求组织生产，产品符合法定药品质量标准，并且在运输、贮藏、使用等各环节保持质量均一稳定的药品，才能保证用药安全有效。由于药品生产周期长、生产过程中涉及的因素复杂，上述各环节不仅有适合微生物生长的各种营养物质条件，也有受到微生物污染的各种机会。药品一旦被微生物污染，做生物就有可能在适宜条件下快速生长繁殖，而导致药品变质、疗效降低或者失效，甚至产生一些对人体有害的物质， 极易引起药源性疾病。

制药卫生主要论述药物制剂微生物学的要求及为达到要求所采取的措施与方法。研究如何防止制剂被微生物污染，如何抑制微生物在制剂中的生长繁殖，如何除去或杀灭制剂中的微生物，确保制剂质量，保证用药安全有效。

制药卫生是GMP 的一项重要内容，也是药品生产最基本的要求之一； 是制剂制备过程中加强文明生产，保证成品质量，防止微生物污染的重要措施。因此，在药品生产全过程中，强化制药卫生意识，制订和落实各项卫生管理制度，多方面采取预防微生物污染的有效措施，对于确保药品质量和人民用药安全有效具有十分重要的意义。

二、中药制剂的卫生标准与检验方法

为了确保临床用药的安全、有效，必须严格控制药剂质量，国家有关部门颁布了药品卫生标准，对中药制剂的需氧菌、霉菌和酵母菌、控制菌等做了规定，成为药剂生产和质量控制的依据之一。

《中国药典》202020 年版四部通则对药物制剂卫生标准的具体要求、检查方法、结果判断依据等均做出了明确规定，为药品卫生的控制提供了法定依据。主要包括以下检查项目：

1.热原检查（《中国药典》2020年版四部通则热原检查法） 热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。

热原是能生物产生的能引起人及恒温动物体温异常升高的物质，主要是革兰阴性菌（伤寒杆菌属、副伤寒杆菌属、埃希菌属、假单胞菌属、裂i质赛杆菌等）细胞壁分离出来的内毒素。它存在于细胞外膜与固体膜之间，当细胞壁裂解时才释放出来。热原致体温升高的程度，因菌属的不同而不同。同种细菌产生的热原因给药途径不同，引起发热的程度也不尽相同。热原检查是保证注射液在临床使用时不发生热原反应的一种检测方法，特别是对大量静脉注射的液体制剂尤为重要。

2. 细菌内毒素检查（《中国药典》2020 年版四部通则细菌内毒素检查法）细菌内毒素检查法利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断公式品种细菌内毒素限量是否符合规定的一种方法。

细菌内毒素检查法包括凝胶法合光度检测法，后者包括浊度法合显色基质法。供试品检测时，可使用其中任何一种方法进行试验；当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶限度实验结果为准。

实验操作过程应放置内毒素的污染。

3.无菌检查（《中国药典》2020 年版四部通则无菌检查法） 无菌检查法系用于检查《中国药典》要求无菌的药品、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法，常用薄膜过滤法或直接接种法。若供试品符合无菌检查法的规定，仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染。

无菌检查应在无菌条件下进行，试验环境必须达到无菌检查的要求，检验全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。

《中国药典》规定，制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料，应符合无菌检查法规定。

4. 微生物限度检查（《中国药典》2020年版四部通则非无菌产品微生物限度检查及限度标准） 微生物限度检查法系检查非无菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。检查项目包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及控制菌。其中，微生物计数法用于能在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的计数； 控制菌检查法用于在规定的实验条件下，检查供试品中是何存在特定的微生物，如金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等。

微生物计数试验环境应符合微生物限度检查的要求。检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。单向流空气区域、工作台面反环境应定期进行监测。

非无菌药品的做生物眼度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。药品生产、贮存、销售过程中的检验，药用原料、辅料及中药提取物的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以《中国药典》标准为依据，具体如下：

（1）不含药材原粉的中药制剂   见表3-1。  

（2）含药材原粉的中药制剂  见表3-2。

（3）中药提取物、中药饮片、药料及辅料  见表3-3。

(4)有兼用途径的制剂   应符合各给药途径的标准。

三、微生物污染的途径及预防措施

中药制剂在生产、运输、贮存等过程中都有可能被微生物污染，污染的途径主要有：环境、空气、物料、人员、设备、运输与贮藏等。应针对不同原因，采取积极有效的防菌、灭菌措施，并定期检查防止污染和交叉污染的措施，评估其适用性和有效性，确保中药制剂 符合药品卫生标准。

（一）生产物料的选择与处理

中药制剂生产中所涉及的物料主要包括原料、辅料、包装材料等。

1. 原料    中药制剂生产所用的原料目前仍以饮片为主，饮片来惊极其复杂，且本身带有大量微生物及虫卵，而且在采收、加工、运输和贮藏等过程中还会进一步受到污染。因此，对饮片要处理得当。首先，对饮片进行净选、加工处理；其次，应根据饮片的不同性质，分别采取不同的灭菌方法。对于含有热敏性成分的饮片，可以采取气体灭菌、辐射灭菌、酒精喷洒等方法；对于不含热敏性成分的饮片，可以采取热力灭菌、微波灭菌等方法。此外，植物油脂、

中药提取物等的应用也日趋广泛，但由于这类中药制剂原料属于饮片加工品，其纯度和洁净度均显著优于饮片，使用前可根据原料自身情况和目标制剂要求进行适当处理。

2. 辅料    中药制剂生产过程中常常使用各种辅料，包括固体辅料和液体辅料前者如淀粉、煎糖、糊精等，这些辅料本身含有适合微生物生长和1繁殖的营养物质，有些甚至带有一定数量的微生物，使用前必须经过适当处理；后者如制药用水、乙醇等。其中，制药用水是药品生产中使用最广、用量最大的一种辅料，包括饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水等。

饮用水应符合国家《生活饮用水卫生标准》，纯化水、注射用水及灭菌注射汀j水应符合《中国药典》2020年版标准。

3. 包装材料药品包装材料特别是内包装材料，一些容器、盖子、塞子以及容器内的填充物，会与药品直接接触，其洁净程度会直接影响药品的质量。因此，必要时应采用适宜的方法进行清洗、消毒以及灭菌处理。

（二）生产过程与贮藏过程的控制

1. 环境空气     空气中的微生物主要来自土壤、人和动物的代谢物及排泄物等，这些微生物通过污染制药环境、物料、设备等，对中药制剂造成污染，影响药品质量。

因此，要重视生产车间的内部环境卫生，进入车间的空气必须经过净化处理，使车间洁净度级别符合GMP 对相应剂型、工艺的要求。应采取以下措施： ①在分隔的区域内生产不同品种的药品； ②采用阶段性生产方式； ③设置必要的气锁间和排风； ④空气洁净度级别不同的区城应当有压差控制；⑤应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险； ⑥采用密闭系统生产； ⑦液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；⑧软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。

同时，也要重视外部环境卫生，生产区周围应无污染源，空气、土壤和水质应符合生产要求。

2. 人员   操作人员是药品生产过程中最主要的微生物污染惊。人体的毛发、头屑、皮屑、服装纤维等都带有微生物，有些甚至属于致病菌，这些均有可能对药品生产造成污染。因此，GMP对药品生产操作人员健康状况、个人卫生、工作服材质和式样、工作服的清洗和灭菌、人员进出洁净室程序等均做了具体的规定。比如，在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服。

3. 设备与器具    药品生产过程中要使用各种设备和器具，尤其是直接接触药品的，它们的卫生状况会直接影响药品质量。设备和器具应及时井彻底清洁，避免物料的残留； 清洗后的下燥也应及时彻底，避免水分残留，滋生微生物，造成交叉污染。因此， GMP 规定，应采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测。

此外，干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具； 使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

4. 运输与贮藏   除无菌制剂外，各种非无菌制剂在舰定限度内均带有一定数量的微生物。在外界温度、湿度等条件适宜的情况下，便会滋氏和增殖。因此，药品在运输和贮藏过程中，除了应注意防止因包装材料的破损而引起微生物再次污染外，对温度、湿度等有特殊要求的物料，应按规定条件运输和贮藏； 炮制加工后的净药材应使用洁净容器和包装，并存放在净料库内；直接用于制剂的中药原粉应采用双层洁净包装、专库存放，并在微生物限度检查合格后方可投料。