第八节  眼用液体制剂

一、眼用液体制剂概述

眼用液体制剂(ophthalmicliquidpreparation)系指供滴眼、洗眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。分为滴眼剂、洗眼剂和眼内注射溶液三类。中药眼用液体制剂系由提取物、饮片制成的直接用于眼部发挥治疗作用的眼用液体制剂(滴眼剂)。眼用液体制剂也有以固态药物形式包装，另备溶剂，临用前配成溶液或混悬液的制剂。

滴眼剂系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。可分为溶液、混悬液或乳状液。

洗眼剂系指由原料药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。

眼内注射溶液系指由原料药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织(包括球结膜下、筋膜下及球后)或眼内注射(包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等)的无菌眼用液体制剂。

眼用液体制剂在生产与储存中应符合下列有关规定：

1.滴眼剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加原料药物溶解度和制剂稳定性的辅料，所用辅料不应降低药效或产生局部刺激。

2.除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。【考点，（※）】混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并检查沉降体积比。除另有规定外，每个容器的装量应不超过10mL。

3.洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应尽可能与泪液等渗并具有相近的pH值。除另有规定外，每个容器的装置应不超过200mL。

4.多剂量眼用制剂一般应加适当抑菌剂，尽量选用安全风险小的抑菌剂，产品标签应标明抑菌剂种类和标示量。除另有规定外，在制剂确定处方时，该处方的抑菌效力照《中国药典》2015年版四部通则抑菌效力检查法检查应符合规定。

5.眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应采用一次性使用包装。

6.包装容器应无菌、不易破裂，其透明度应不影响可见异物检查。

7.除另有规定外，眼用制剂应遮光密封贮存，启用后最多可使用4周。【考点，（※）】

 二、眼用液体制剂的作用机理【考点，（※）】

 (一)眼的药物吸收途径

眼是视觉器官，由眼球、眼内容物、眼的附属器三部分组成，其结构如图9-12所示。

眼的药物吸收途径主要有两条，即药物溶液滴入结膜囊内通过角膜和结膜吸收。一般认为滴入眼中药物首先进入角膜内，药物透过角膜至前房，进而到达虹膜。药物经结膜吸收途径是通过巩膜，到达眼球后部。【考点，（※）】

图9-12眼的结构图

眼用液体制剂滴入给药时，大部分药物集中在结膜的下穹隆中，借助于毛细管力、扩散力和眨目反射等，使药物进入角膜前的薄膜层中，并由此渗入到角膜中，角膜前薄膜由脂质外层、水性中层和黏蛋白层组成，它与水性或脂性药物均能相容。

药物采用滴入方式给药不能透入或透入太慢时，可将药物直接注射进入结膜下，此时药物可借助于简单扩散，通过巩膜进入眼内，对睫状体、脉络膜和视网膜发挥作用。若将药物作眼球后注射，药物则以简单扩散方式进入眼后段，可对眼球后的神经及其他结构发挥作用。

此外，药物尚可通过眼以外部位给药后经分布到达眼睛，但要达到有效治疗浓度，必须加大药物剂量。因此，作用于眼部的药物，一般情况下以局部给药为宜。

(二)影响药物眼部吸收的因素【考点，（※）】

药物在眼的吸收，同其疗效有直接的关系。影响药物眼部吸收的主要因素如下：

1.药物从眼睑缝隙的流失  人正常泪液的容量约为7μL，若不眨眼最多只能容纳药液30μL，若眨眼则药液的损失将达90%左右。溢出的药液大部分沿面颊淌下，或从排出器官进入鼻腔或口腔中，然后进入胃肠道。因此滴眼剂应用时，若每次增加药液的用量，将使药液有较多的流失；同时由于泪液每分钟能补充总体的16%，角膜或结膜囊内存在的泪液和药液的容量越小，泪液稀释药液的比例就越大。基于上述原因，若增加滴药的次数，则有利于提高主药的利用率。

2.药物经外周血管消除   滴眼剂中药物进入眼睑和结膜囊的同时，也通过外周血管迅速从眼组织消除。结膜含有许多血管和淋巴管，当由外来物引起刺激时，血管处于扩张状态，透入结膜的药物有很大比例进入血液中。

3.药物的脂溶性与解离度  药物的脂溶性与解离度同药物透过角膜和结膜的吸收有关。角膜的外层为脂性上皮层，中间为水性基质层，最内为脂性内皮层，因而脂溶性物质(分子型药物)较易渗入角膜的上皮层和内皮层，水溶性物质(或离子型药物)则比较容易渗入基质层。具有两相溶解的药物，容易透过角膜。完全解离或完全不解离的药物则不能透过完整的角膜。而当角膜有某种程度的损伤时，药物的透过可发生很大的改变，通透性将大大增加。结膜下是巩膜，水溶性药物易通过，而脂溶性药物则不易渗入。

4.刺激性  滴眼剂的刺激性较大时，能使结膜的血管和淋巴管扩张，增加了药物从外周血管的消除；同时由于泪液分泌增多，不仅将药物浓度稀释，而且增加了药物的流失，从而影响了药物的吸收作用，降低药效。

5.表面张力  滴眼剂的表面张力对其泪液的混合及对角膜的透过均有较大影响。表面张力愈小，愈有利于泪液与滴眼剂的混合，也有利于药物与角膜上皮层的接触，使药物容易渗入。

6.黏度  增加黏度可延长滴眼剂中药物与角膜的接触时间，例如0.5%甲基纤维素溶液可使药物与角膜接触的时间可延长约3倍，从而有利于药物的透过吸收，能减少药物的刺激。

 三、眼用液体制剂的附加剂【考点，（※）】

为了保证眼用溶液剂的安全、有效、稳定，满足临床用药的需要，除了主药以外，还可加入适当的附加剂。主要有以下几种。

(一)调整pH值的附加剂

确定眼用溶液剂的pH值，要结合药物的溶解度、稳定性、刺激性等多方面因素考虑，为了使药物稳定并避免刺激性，常选用适当的缓冲液作溶剂，使眼用溶液剂的pH值稳定在一定的范围内。

常用的缓冲液有：

   1.磷酸盐缓冲液   以无水磷酸二氢钠和无水磷酸氢二钠各配成一定浓度的溶液，临用时二液按不同比例混合后得pH值5.9～8.0的缓冲液，具体比例见表9-6。其中二液等量配合成的pH值为6.8的缓冲液，最为常用。

2.硼酸缓冲液  将硼酸配成浓度为1.9%(g/mL)的溶液，其pH值为5,可直接作眼用溶液剂的溶剂。

3.硼酸盐缓冲液 以硼酸和硼砂各配成一定浓度的溶液，临用时二液按以下比例混合得pH值为6.7～9.1的缓冲液，具体比例见表9-7。

缓冲溶液贮备液应灭菌贮藏，并添加适量抑菌剂，以防微生物生长。

 (二)调节渗透压的附加剂【考点，（※）】

一般眼用溶液剂的渗透压调整在相当于0.8%～1.2%氯化钠浓度的范围即可。滴眼剂是低渗溶液时应调整成等渗溶液，但因治疗需要也可采用高渗溶液，而洗眼剂则应力求等渗。

调整渗透压常用的附加剂有氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等，渗透压调节的计算方法与注射剂相同，即用冰点降低数据法或氯化钠等渗当量法。

 (三)抑菌剂

眼用液体制剂属多剂量剂型，要保证在使用过程中始终保持无菌，必须添加适当的抑菌剂。常用的抑菌剂见表9-8。

单一的抑菌剂，不能达到理想效果，可采用复合抑菌剂使抑菌效果明显增强，如少量的依地酸钠能使其他抑菌剂对绿脓杆菌的抑制作用增强，对眼用液体制剂较为适宜。

 (四)调整黏度的附加剂

适当增加滴眼剂的黏度，既可延长药物与作用部位的接触时间，又能降低药物对眼的刺激性，有利于发挥药物的作用。常用的有甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇等。

 (五)其他附加剂

根据眼用溶液剂中主药的性质，也可酌情加入增溶剂、助溶剂、抗氧剂等，其用法用量参见有关章节。

四、眼用液体制剂的制备（熟悉内容）

(一)制备工艺流程

眼用液体制剂的制备工艺流程如图9-13所示。

用于手术、伤口、角膜穿透伤的滴眼剂及眼用注射溶液按注射剂生产工艺制备，分装于单剂量容器中密封或熔封，最后灭菌，不加抑菌剂，一次用后弃去，保证无污染。洗眼剂用输液瓶包装，其清洁方法按输液包装容器处理。主药不稳定者，全部以严格的无菌生产工艺操作制备。若药物稳定，可在分装前大瓶装后灭菌，然后再在无菌操作条件下分装。

 (二)滴眼剂容器的处理

滴眼剂的容器有玻璃瓶与塑料瓶两种。中性玻璃对药液的影响小，配有滴管并封以铝盖的小瓶，可使滴眼剂保存较长时间，故对氧敏感药物多用玻璃瓶。遇光不稳定药物可选用棕色瓶。玻璃滴瓶用前须洗刷干净，装于耐酸尼龙丝网袋内，浸泡于重铬酸钾浓硫酸清洁液中4～8h后取出，先用常水冲洗除尽清洁液，再用滤过澄明的纯化水冲洗。经干热灭菌或热压灭菌备用。橡胶帽、塞的洗涤方法与输液瓶的橡胶塞处理方法相同，但由于无隔离膜，应注意吸附药物问题。

塑料滴眼瓶由聚烯烃吹塑制成，立即封口，不易污染且价廉、质轻、不易碎裂，较常用。但塑料中的增塑剂或其他成分会溶入药液中，使药液不纯；同时塑料瓶也会吸附某些药物，使含量降低影响药效；塑料瓶有一定的透气性，不适宜盛装对氧敏感的药物溶液。塑料滴眼瓶的清洗处理：切开封口，应用真空灌装器将滤过注射用水灌入滴眼瓶中，然后用甩水机将瓶中水甩干，如此反复三次，最后在密闭容器内用环氧乙烷灭菌后备用。

(三)药液的配制与过滤

滴眼剂所用器具于洗净后干热灭菌，或用杀菌剂(用75%乙醇配制的0.5%度米芬溶液)浸泡灭菌，用前再用纯化水及新鲜的注射用水洗净。

药物、附加剂用适量溶剂溶解，必要时加活性炭(0.05%～0.3%)处理，经滤棒、垂熔玻璃滤球和微孔滤膜滤至澄明，加溶剂至全量，灭菌后半成品检查。眼用混悬剂配制，可将药物微粉化后灭菌；另取表面活性剂、助悬剂加适量注射用水配成黏稠液，再与药物用乳匀机搅匀，添加注射用水至足量。

中药眼用溶液剂，先将中药按注射剂的提取和纯化方法处理，制得浓缩液后再进行配液。

(四)药液的灌装

眼用液体制剂配成药液后，应抽样进行定性鉴别和含量测定，符合要求方可分装于无菌容器中。普通滴眼剂每支分装5～10mL即可，供手术用的眼用液体制剂可装于1～2mL的小瓶中，再用适当的灭菌方法灭菌。

小量生产时常用简易真空灌装器分装。大生产常用减压真空灌装法分装。分装后，经澄明度检查，并抽样作菌检，合格后即可供临床应用。

五、鱼腥草滴眼液

【处方】鲜鱼腥草2000g

【制法】取鲜鱼腥草，加水进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000mL,再进行重蒸馏，收集重蒸馏液1000mL,加入等量注射用水，再

进行重蒸馏，收集精馏液900mL,加入氯化钠7g、聚山梨酯805g及羟苯乙酯0.3g,混匀，加注射用水使成1000mL，滤过，灌封，即得。

【性状】本品为近无色或微黄色的澄明液体。

【功能与主治】清热，解毒，利湿。用于风热疫毒上攻所致的暴风客热、天行赤眼、天行赤眼暴翳，症见两眼刺痛、目痒、流泪；急性卡他性结膜炎、流行性角结膜炎见上述证候者。

【用法与用量】滴入眼睑内，一次1滴，一日6次。治疗急性卡他性结膜炎，7天为一疗程；治疗流行性角结膜炎，10天为一疗程。

【规格】每瓶装8mL。

【贮藏】密闭，遮光，置阴凉处。

【注解】

(1)鱼腥草别名折耳根、狗心草等，在我国应用历史悠久，现代研究发现鱼腥草有抗氧化、抑菌、抗病毒、抗炎等作用。20世纪70年代，我国自主研发了鱼腥草注射液，在此基础上，研制成具有抗菌抗病毒双重功效的鱼腥草滴眼液。它是国内第一个中药滴眼液，填补了相关空白。

(2)制备时采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油的主要成分为鱼腥草素、甲基正壬酮、月桂烯等。聚山梨酯为增溶剂，溶解挥发油，使鱼腥草滴眼液成澄明溶液。氯化钠为渗透压调节剂，羟苯乙酯为防腐剂。

(3)为控制鱼腥草滴眼液的质量，采用薄层色谱法建立了成品中鱼腥草的鉴别方法；为进一步控制产品质量建立气相特征指纹图谱。采用气相色谱法测定成品甲基正壬酮(C11H22O)的含量。(详见2020年版《中国药典》一部第1191页鱼腥草滴眼液项下相关内容)

六、眼用液体制剂的质量要求与检查

1.可见异物除另有规定外，滴眼剂照《中国药典》2020年版四部通则滴眼剂项下可见异物检查法的方法检查，应符合规定；眼内注射溶液照《中国药典》2020年版四部通则注射液项下可见异物检查法检查，应符合规定。

2.粒度除另有规定外，含饮片原粉的眼用制剂和混悬型眼用制剂照《中国药典》2020年版四部眼用制剂粒度和粒度分布测定法测定，粒度应符合规定。

3.沉降体积比混悬型滴眼剂(含饮片细粉的滴眼剂除外)照《中国药典》2020年版四部通则眼用制剂的沉降体积比方法检查，沉降体积比应不低于0.90。

4.装置除另有规定外，单剂量包装的眼用液体制剂照《中国药典》2020年版四部通则眼用制剂装量方法检查，应符合规定。

检查法取供试品10个，将内容物分别倒入经标化的量入式量筒(或适宜容器)内，检视，每个装量与标示装量相比较，均不得少于其标示量。

多剂量包装的眼用制剂，照《中国药典》2020年版四部通则最低装量检查法检查，应符合规定。

5.渗透压摩尔浓度除另有规定外，水溶液型滴眼剂、洗眼剂和眼内注射溶液按各品种项下的规定，照《中国药典》2020年版四部通则透压摩尔浓度测定法测定，应符合规定。

6.无菌除另有规定外，照《中国药典》2020年版四部通则无菌检查法检查，应符合规定。