第六节   注射用无菌粉末与其他注射剂

 一、注射用无菌粉末

(一)注射用无菌粉末的含义

注射用无菌粉末，简称粉针剂，系指原料药物或与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂种类，必要时还应标注溶剂量。凡对热不稳定或在水溶液中易分解失效的药物，如一些抗生素、 医用酶制剂及生化制品，均需用无菌操作法制成粉针剂，临用前加适当溶剂溶解、分散供注射用。近年来，为提高中药注射剂的稳定性，将某些中药注射剂制成粉针剂供临床应用，收到令人满意的效果，如 双黄连粉针剂、茵栀黄粉针剂等。

注射用无菌粉末应按无菌操作制备。其质量要求与溶液型注射剂基本一致，其质量检查应符合《中国药典》2020年版的各项检查。

(二)注射用无菌粉末的制备

注射用无菌粉末的制备方法有两种，即无菌粉末直接分装法和无菌水溶液冷冻干燥法。

1.无菌粉末直接分装法

(1)原材料准备  对直接无菌分装的原料，应了解药物粉末的理化 性质，测定物料的热稳定性，临界相对湿度，粉末的晶形和松密度， 以便确定适宜的分装工艺条件。

无菌原料可用灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法制得，必要时进行粉碎和过筛。

(2)容器的处理  安瓿或小瓶、丁基胶塞处理及相应的质量要求同 注射剂和输液剂。各种分装容器洗净后，需经干热灭菌或红外线灭菌后备用。已灭菌好的空瓶应存放在有净化空气保护的贮存柜中，存放时间不超过24h。

(3)分装  分装必须在高度洁净的灭菌室中按照灭菌操作法进行。根据分装药物的性质控制分装条件。分装后，小瓶立即加塞并用铝盖 密封。

(4)灭菌  能耐热品种，可选用适宜灭菌方法进行补充灭菌，以保 证用药安全。对不耐热品种，应严格无菌操作，控制无菌分装过程中 的污染，成品不再灭菌处理。

2.水溶液冷冻干燥法   冷冻干燥法是先将药物配制成注射溶液，再按规定方法进行除菌滤过，滤液在无菌条件下立即灌入相应的容器中，分装后应及时冷冻干燥，除去容器中药液的水分，得干燥粉末，最后在无菌条件下封口即得。冻干后残留水分应符合相关品种的要 求。

本法制得的粉针剂，常会出现含水量过高、喷瓶、产品外观萎缩或成团等问题。这些问题可通过改进冷冻干燥的工艺条件或添加适量的填充剂得到解决。目前，粉针剂中常用的填充剂(也称为支架剂)主要 有葡萄糖、甘露醇、氯化钠等。

(三)举例

例   注射用双黄连(冻干)

本品为金银花、连翘、黄芩提取物的无菌粉末。

【处方】金银花2500g   连翘5000g   黄芩2500g

【制法】取金银花提取物和连翘提取物，用注射用水约8000mL加热溶解，并添加注射用水至10000mL，冷藏24h，上清液滤过，超滤， 超滤液中加入黄芩苷粉末，调至pH值6.5～7.0，加热煮沸15min，冷藏48h，上清液滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35(70～80℃)，分装成1000瓶，冷冻干燥，压盖密封即得。

【性状】本品为黄棕色无定形粉末或疏松固体状物；味苦、涩； 有引湿性。

【功能与主治】清热解毒，辛凉解表。用于治疗急性上呼吸道感染、急性支气管炎、急性扁桃体炎、轻型肺炎等症。

【用法与用量】静脉滴注。临用前，先以适量注射用水充分溶 解，再用生理盐水或15%葡萄糖注射液500mL稀释。每次每公斤体重60mg，每日一次，或遵医嘱。

【规格】每支600mg。

【贮藏】密封，避光，置阴凉处。

【注解】

(1)“双黄连”由金银花、黄芩、连翘三味中药组成。金银花为君 药，黄芩、连翘为臣药，中医学认为这三味中药具有良好的清热解 毒、表里双清作用。

(2)根据处方中药味所含有效物质的性质，金银花、连翘提取物以水提醇沉法制得；配制注射剂所用黄芩苷粉末用水煎法提取，并经酸 碱法纯化处理制得。制成冻干粉针剂以提高产品的稳定性。

(3)为控制制剂的质量，采用薄层色谱法建立了成品中黄芩、连翘的鉴别方法；为进一步控制产品质量建立指纹图谱。进行pH值、水分、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、重金属、砷盐、无菌、溶血与凝聚、热原等检查；采用高效液相色谱法测定成品绿原酸(C16 H18O9) 、黄芩苷(C21 H18O10) 、连翘苷(C27 H34O11) 的含量 。 [ 详见 2020年版《中国药典》一部第1194页注射用双黄连(冻干)项下相关内 容]

二、混悬型注射液

将不溶性固体药物分散于液体分散介质中制成的，可供肌肉注射的药剂称为混悬型注射液。对于无适当溶剂可溶解的不溶性固体药 物，或在水溶液中不稳定而制成的水不溶性衍生物，或希望固体微粒 在机体内定向分布及需要发挥长效作用的药物均可采用适当的方法制 成混悬型注射液。

(一)混悬型注射液的质量要求

制备混悬型注射液过程中，要采取必要的措施，保证粒子大小符合质量标准的要求。除另有规定外，混悬型注射液中原料药物粒径应 控制在15μm以下，含15～20μm(间有个别20～50μm)者，不应超过10%，若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀。混悬型注射液不得用 于静脉注射或椎管内注射；中药注射剂一般不宜制成混悬型注射液。

(二)混悬型注射液的制备

混悬型注射液的制备与一般混悬剂的制法相似。首先应根据药物的性质及注射剂给药的要求，选择合适的溶剂、润湿剂与助悬剂。溶 剂一般选用注射用水或注射用油；制备水性混悬剂所需的润湿剂，一 般选用聚山梨酯80，常用量为0.1%～0.2%(g/mL)；助悬剂一般选用羧 甲基纤维素钠、甲基纤维素、低聚海藻酸钠等，用量为0.5%～1%。

混悬型注射液中固体药物的分散方法有微粒结晶法、机械粉碎法、溶剂化合物法。制备时将药物微晶混悬于含有稳定剂(润湿剂及助悬剂)的溶液中，用超声波处理使其分散均匀，滤过，调pH值，灌封，灭菌即得。

三、乳状液型注射液

乳状液型注射液是以难溶于水的挥发油、植物油或溶于脂肪油中的脂溶性药物为原料，加入乳化剂和注射用水经乳化制成的供注射给药的乳状液。有油/水(O/W)型与水/油(W/O)型或水/油/水(W/O/W)型复 乳。

制备乳状液型注射液过程中，要采取必要的措施，保证粒子大小符合质量标准的要求。《中国药典》2020年版四部通则要求：乳状液 型注射液，不得有相分离现象，不得用于椎管注射；静脉用乳状液型 注射液中90%的乳滴粒径应在1μm以下，不得有大于5μm的乳滴。除另有规定外，输液应尽可能与血液等渗。供静脉注射用的乳状液，简 称静脉注**剂，除作为补充能量外，还具有对某些脏器的定向分布 作用和淋巴系统的指向性，因此，将抗癌药物制成乳状液型注射剂供 静脉注射应用，可提高药物的抗癌疗效。

(一)乳状液型注射液的原辅料选用

乳状液型注射液的原辅料，包括溶剂、脂肪油、乳化剂、等渗调节剂等。静脉乳剂所选用的原辅料均应符合注射要求，尤其是乳化剂的选择，以天然品纯化的大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂及合成品普流罗尼克F-68为好。

(二)乳状液型注射液的制备

乳状液为热不稳定体系，在高温下易聚合成大油滴。为保证体系的稳定性，乳状液型注射液的制备方法应使分散相微粒的大小适当， 粒度应均匀。制备过程中常采用乳化器械帮助乳化，在实验室中一般 可用高速组织捣碎机，大生产时一般应用二步高压乳匀机。

(三)举例

例   鸦胆子油静脉乳剂

本品为鸦胆子油的灭菌乳状液。

【处方】鸦胆子油(纯化)100mL   大豆卵磷脂(纯化)10g   甘油(注射用)25mL   注射用水加至1000mL

【制法】将大豆卵磷脂与预热的(80℃)注射用水及甘油混合，于高速组织捣碎机内，以每分钟8000转的速度搅拌3min，反复3次，制成 均匀的磷脂分散液。加入鸦胆子油(预热至80℃)，于上述同样条件下进 行3次高速搅拌，使成初乳。加预热的注射用水达1000mL后，转入高 压乳匀机，在3.089×104kPa(315kg/cm2)压力下，匀化至乳滴为1μm左 右，经4号垂熔玻璃漏斗滤过后灌封于10mL安瓿内，充氮气，100℃灭菌30min即得。

【性状】本品为乳白色的均匀乳状液体。

【功能与主治】抗癌药。用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤。

【用法与用量】静脉滴注。一次10～30mL，一日1次(本品须加灭菌生理盐水250mL，稀释后立即使用)。 

【规格】每支10mL。

【贮藏】密闭，避光，置冷暗处保存。

【注解】

(1)鸦胆子油是苦木科植物鸦胆子Bruceajavanica(L.)Merr.果实中 的脂肪油。

(2)本品为鸦胆子油与适量乳化剂制成的O/W型乳状液型注射剂。处方中的大豆卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调整剂。