第四节注射剂的制备

 一、注射剂制备的工艺流程

注射剂的生产过程包括原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、质量检查和包装等步骤。制备不同类型的注射剂，其具体操作方法和生产条件有区别，一般工艺流程如图9-5所示。

注射剂的制备，要设计合理的工艺流程，也要具备与各生产工序相适应的环境和设施，这是提高注射剂产品质量的基本保证。注射剂生产厂房设计时，应根据实际生产流程，对生产车间布局、上下工序衔接、设备及材料性能进行综合考虑，总体设计要符合《药品生产质量管理规范》的规定。

二、中药注射剂原料的准备

    中药注射剂无论是单方还是复方，其配制原料可有三种形式：①以中药中提取的单体有效成分为原料；②以中药中提取的有效部位为原料；③以中药中提取的总提取物为原料。

以中药中单体有效成分或有效部位为配制原料的注射剂，澄明度好，质量稳定，是中药注射剂研究开发的重点，其原料的制备按中药化学中介绍的方法进行提取分离。

目前中药注射剂的配制原料仍以总提取物为主。现重点介绍中药原料的制备。

(一)中药的预处理

选用的中药原料必须首先确定品种与来源，经鉴定符合要求后，还要进行预处理，预处理过程包括挑选、洗涤、切制、干燥等操作，必要时还需进行粉碎或灭菌。

(二)中药注射用原液的制备

对于处方中药物有效成分尚不清楚，或某一有效部位并不能代表和概括原方药效的组方，应根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质，结合中医药理论确定的功能主治，并考虑该处方的传统用法、剂量，以及制成注射剂后注射的部位和作用时间等，选择合适的溶剂，确定提取与纯化方法，以最大限度地除去杂质，保留有效成分，制成可供配制注射剂成品用的原液(或相应的干燥品)，通常也称为半成品或提取物。目前常用的制备方法如下：

1.蒸馏法  本法是提取挥发性成分的常用方法，适用于处方组成中含有挥发油或其他挥发性成分的药物。

通常将中药加工成薄片或粗粉，加入蒸馏容器内，加适量的水使其充分润湿膨胀，然后直接加热蒸馏或通水蒸气蒸馏，经冷凝收集馏出液即得。必要时可以将收集得到的蒸馏液再蒸馏一次，以提高馏出液中挥发性成分的纯度或浓度，收集重蒸馏液至规定量，即可作为注射用原液供配制注射剂用。蒸馏的次数不宜过多，以免操作过程中，受热时间过长，导致某些挥发性成分的氧化或分解，影响药效。

蒸馏法制得的原液，一般不含或含少量电解质，渗透压偏低，如直接配制注射剂，需加入适量的氯化钠调整渗透压。

2.水醇法 中药中大部分成分既溶于水又溶于醇，利用相关成分在水中或乙醇中具有不同溶解度的特性，先以水为溶剂提取中药中有效成分，然后再用不同浓度的乙醇除去杂质，纯化制成注射用原液。

水醇法较普遍地用于中药注射用原液的制备。在水煎液中加入一定量的乙醇，调整至适当的浓度，即可部分或绝大部分除去水溶性杂质。一般含醇量达50%～60%时，可沉淀除去淀粉、无机盐等；含醇量达75%时，可除去蛋白质和多糖。【考点，（※）】但有些杂质成分如鞣质、水溶性色素、树脂等，用此法不易完全除去。

水醇法制备中药注射用原液，乙醇沉淀处理可以一次完成，也可以反复处理2～3次，每次处理时药液的含醇量应逐渐提高。通过3次乙醇沉淀处理，若原液还不能达到配制注射剂的要求，应考虑改用其他方法制备。

3.醇水法  本法依据的原理与水醇法相同，先以乙醇为溶剂提取，可显著减少某些醇中溶解度小的杂质如黏液质、淀粉、蛋白质等成分的提出，有利于提取液中相关成分的进一步纯化与精制。

醇水法通常采用渗漉或回流操作，工序简单，药液受热时间较短。所用乙醇浓度的选择，主要根据药物所含有效成分的性质，如苷类成分可用60%～70%乙醇，生物碱类成分可用70%～80%乙醇，挥发油则可用90%以上乙醇【考点，（※）】。

醇水法也不能除尽鞣质，往往影响注射剂成品的澄明度。同时，醇水法提取时，由于中药中脂溶性色素溶解较多，常使得制成的原液色泽较深。

4.双提法  本法是蒸馏法和水醇法的结合。中药复方中所含药物成分的性质各异，要同时保留药物的挥发性成分和非挥发性成分，选用双提法较为适宜。双提法的一般工艺流程如图9-6所示。

5.超滤法  本法利用超滤膜为滤过介质，在常温、加压的条件下，将中药提取液中不同分子量的物质加以分离，达到纯化药液的目的。用此法制备中药注射用原液，具有工艺流程简单、生产周期短、可在常温下操作、有效成分损失少、杂质去除效果好的特点，特别是中药提取纯化过程，不接触有机溶剂，有利于保证有效成分的稳定和注射剂的临床疗效。

应用超滤法，能否有效除去杂质、保留有效成分的关键在于超滤膜的选择，包括选择适宜的制膜材料与超滤膜孔径。目前国内应用较多的滤膜是醋酸纤维膜和聚砜膜，截留分子量在10000～30000的滤膜孔径范围，用于中药注射液的制备较适宜。超滤法的工艺流程如图9-7所示。

图9-7超滤法的工艺流程示意图

除上述方法外，中药注射用原液的制备，也可采用透析法、离子交换法、有机溶剂萃取法、大孔树脂吸附法、酸碱沉淀法、反渗透法。

 (三)除去注射剂原液中鞣质的方法【考点，（※）】

鞣质(tannin)是多元酚的衍生物，广泛存在于植物的茎、皮、根、叶及果实中，既溶解于水又溶解于乙醇，有较强的还原性。一般中药提取纯化方法制成的中药注射用原液，都不易将鞣质除尽，配制成注射剂成品后经灭菌，就可能产生沉淀，影响注射液的澄明度。同时，鞣质又能与蛋白质形成不溶性的鞣酸蛋白，当含有一定量鞣质的注射液肌肉注射后，机体的局部组织就会形成硬块，导致刺激疼痛。因而，中药注射用原液除去鞣质，对于提高中药注射剂的质量具有重要意义，也是中药注射剂临床应用安全有效的保证。目前常用的除鞣质方法有：

1.明胶沉淀法  本法利用蛋白质可与鞣质在水溶液中形成不溶性鞣酸蛋白沉淀的性质，除去鞣质。具体操作时，一般可在中药水提取液中，加适量2%～5%的明胶溶液，边加边搅拌，直至溶液中不再产生明显沉淀为止，静置滤过，滤液适当浓缩，加乙醇使含醇量达75%以上，以沉淀滤除溶液中存在的过量明胶。

研究表明，鞣质与蛋白质反应在pH值4～5时最完全，所以最好选择在此pH值条件下进行处理。操作中也可加明胶后不滤过直接加乙醇处理，称之为改良明胶法。该法可降低明胶对中药中黄酮类成分和蒽醌类成分的吸附作用，使相关成分的损失量减少。

2.醇溶液调pH值法  本法也称碱性醇沉法，利用鞣质可与碱成盐，在高浓度乙醇中难溶而析出的原理，沉淀除去鞣质。具体操作时，一般在中药水提浓缩液中加入适量乙醇，使溶液的含醇量达80%以上，放置冷藏，滤除沉淀，再用40%氢氧化钠溶液调节滤液pH值至8.0，滤液中的鞣质因生成钠盐不溶于醇而析出，再次放置滤除沉淀即可。此法除鞣质较完全，醇浓度与pH值越高，鞣质除去越多。但也应注意，中药中有效成分若也能与氢氧化钠反应成盐，则同样产生沉淀而被除去。故醇溶液调pH值不宜超过8。

3.聚酰胺吸附法  聚酰胺是由酰胺聚合而成的一类高分子物质。本法利用聚胺分子内存在的酰胺键对酚类化合物具有较强的吸附作用而吸附除去鞣质。具体操作时，一般在中药水提浓缩液中，加适量乙醇除去蛋白质、多糖，然后将此醇溶液通过聚酰胺柱，醇溶液中的鞣质因其分子中的羟基与酰胺键形成氢键而被吸附。

应当注意，聚酰胺分子内存在的酰胺键与硝基化合物、酸类成分、醌类成分也都能形成氢键，而同样产生吸附作用。因此，必须考虑应用聚酰胺吸附法可能对中药注射用原液中的有效成分产生的影响。

4.其他方法根据实际情况，除去鞣质还可采用酸性水溶液沉淀法、超滤法、铅盐沉淀法等。

三、注射剂的容器与处理（了解内容）

注射剂的容器直接同药物接触，为保证注射剂的质量与稳定性，注射剂生产时必须重视容器的选择与处理。

(一)注射剂容器

注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶(袋)、预装式注射器等。容器的密封性，须用适宜的方法确证。除另有规定外，容器应符合有关注射用玻璃容器和塑料容器的国家标准规定。

1.安瓿   安瓿分玻璃安瓿和塑料安瓿。常用玻璃安瓿的式样包括曲颈安瓿和粉末安瓿两种，其中曲颈易折安瓿使用方便，可避免折断后玻璃屑和微粒对药液的污染，故国家药品监督管理部门已强制推行使用该种安瓿。曲颈易折安瓿有点刻痕易折安瓿和色环易折安瓿两种。粉末安瓿用于分装注射用固体粉末或结晶性药物，现已基本淘汰。安瓿的颜色有无色透明和琥珀色两种，无色安瓿有利于药液澄明度检查，琥珀色安瓿可滤除紫外线，适合于盛装光敏性药物，但由于含有氧化铁，应注意与所灌装药物之间可能发生的配伍变化。目前制造安瓿的玻璃主要有中性玻璃、含钡玻璃和含锆玻璃。中性玻璃化学稳定性好，适用于近中性或弱酸性注射剂；含钡玻璃耐碱性好，适用于碱性较强的注射剂；含锆玻璃耐酸碱性能好，不易受药液侵蚀，适用于酸碱性强的药液和钠盐类的注射液等。

2.西林瓶  常见容积为10mL和20mL，应用时都需配有橡胶塞，外面用铝盖压紧，有时铝盖上再外加一个塑料盖。主要用于分装注射用无菌粉末，如双黄连粉针剂多采用此容器包装。容器用胶塞特别是多剂量包装注射液用的胶塞要有足够的弹性和稳定性，其质量应符合有关国家标准规定。除另有规定外，容器应足够透明，以便内容物的检视。

3.预装式注射器  为一种新型的注射用包装注射形式。长期以来注射用药物的包装一直采用安瓿或西林瓶，使用时抽入注射器后再进行注射。预装式注射器是把液体药物直接装入注射器中保存，使用时直接注射。其特点是：①预装式注射器高品质注射器组件与药物有良好的相容性，同时注射器本身具有很好的密封性，药物可以长期储存。②省去药液从玻璃包装到针筒的转移，比医护人员手工灌注药液更加精确，能避免药品的浪费，对于昂贵的生化制剂和不易制备的疫苗制品更有意义。③能预防注射中的交叉感染或二次污染。④可在注射容器上注明药品名称，临床上不易发生差错。所以近年越来越多的制药企业采用并应用于临床，未来的几年预装式注射器有可能取代传统型玻璃安瓿、西林瓶、普通注射器的趋势。

(二)注射剂容器的质量要求

注射剂的容器不仅要盛装各种不同性质的注射剂，而且还要经受高温灭菌和在各种不同环境条件下的长期贮存。常用的注射剂玻璃容器应符合下列要求：①安瓿玻璃应无色透明，以便于检查注射剂的澄明度、杂质以及变质情况。②应具有低的膨胀系数和优良的耐热性，能耐受洗涤和灭菌过程中产生的冲击，在生产过程中不易冷爆破裂。③要有足够的物理强度，能耐受热压灭菌时所产生的压力差，生产、运输、贮藏过程中不易破损。④应具有较高的化学稳定性，不易被药液侵蚀，也不改变溶液的pH值。⑤熔点较低，易于熔封。⑥不得有气泡、麻点与砂粒。

塑料容器的主要成分是热塑性聚合物，附加成分含量较低，但有些仍含有不等量的增塑剂、填充剂、抗静电剂、抗氧化剂等。因此，选择塑料容器时，有必要进行相应的稳定性试验，依据试验结果才能决定能否应用。

(三)安瓿的质量检查

为了保证注射剂的质量，安瓿使用前要经过一系列的检查，检查项目与方法，均可按《中国药典》的规定。生产过程中还可根据实际需要确定具体内容，但一般必须通过物理和化学检查。

1.物理检查主要检查外观，包括尺寸、色泽、表面质量、清洁度及耐热耐压性能等。

2.化学检查主要检查安瓿的耐酸性能、耐碱性能及中性检查等。

3.装药试验当安瓿用料变化或盛装新研制的注射剂时，经一般理化性能检查后，仍需作必要的装药试验，以进一步考察容器与药物有无相互作用。

(四)安瓿的洗涤

安瓿洗涤的质量对注射剂成品的合格率有较大影响。目前国内多数药厂使用的安瓿洗涤设备有三种：喷淋式安瓿洗瓶机组、气水喷射式洗瓶机组和超声波安瓿洗瓶机。以超声波安瓿洗瓶机为主。

图9-8是超声波安瓿洗瓶机工作原理示意图。如图所示，超声波安瓿洗涤机由18等分圆盘、18(排)×9(针)的针盘、上下瞄准器、装瓶斗、推瓶器、出瓶器、水箱等构件组成。输送带由缺齿轮传动，作间歇运动，每批送瓶9支。整个针盘有18个工位，每个工位有9针，可以安排9支安瓿同时进行清洗。针盘由螺旋锥齿轮、螺杆一等分圆盘传动系统传动，当主轴转过一周则针盘转过1/18周，即一个工位。

该机的作用原理是：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到安瓿清洗的目的。

在整个超声波洗瓶过程中，应注意不断将污水排出并补充新鲜洁净的纯化水，严格执行操作规范。

 (五)安瓿的干燥与灭菌

未经干燥的安瓿只能在洗涤后立即使用，否则洗涤后均应干燥(灌装与水不相混溶的药物，安瓿也应干燥)。

安瓿一般可在烘箱中120～140℃干燥2h以上。供无菌操作药物或低温灭菌药物的安瓿，则需150～170℃干热灭菌2h。【考点，（※）】

工厂大生产中，现在多采用隧道式烘箱进行安瓿的干燥，此设备主要由红外线发射装置与安瓿自动传递装置两部分组成，隧道内平均温度在200℃左右，一般小容量的安瓿约10min即可烘干，可连续化生产。还有一种电热红外线隧道式自动干燥灭菌机，附有局部层流装置，安瓿在连续的层流洁净空气保护下，经过350℃的高温，很快达到干热灭菌的目的，洁净程度高。

由于电热红外线耗电量大，近年来具有节能特点的远红外线加热技术，已经广泛用于安瓿的干燥与灭菌。一般在碳化硅电热板的辐射源表面涂上远红外涂料，如氧化钛、氧化锆等氧化物，便可辐射远红外线，温度可达250～350℃,一般350℃经5min，就能达到安瓿干燥灭菌的目的，效率高，质量好。【考点，（※）】

经灭菌处理的空安瓿应妥善保管，存放空间应有洁净空气保护，存放时间不应超过24h。【考点，（※）】

四、注射剂的配液与滤过

中药注射剂的处方组成可以是单方或复方。处方中的药经适当方法提取纯化后，所得的中药有效成分、有效部位或总提取物作为原料配制注射剂，可按一般注射剂的制备工艺与方法进行操作。在注射剂的生产过程中应尽可能缩短配制时间，防止微生物与热原的污染及原料药物变质。

(一)注射液的配制

《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中规定，中药、天然药物注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成分、有效部位、提取物、药材、饮片等。注射剂用药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。以炮制品入药的应明确详细的炮制方法。

《中国药典》2020年版四部通则规定：注射剂所用的原辅料应从来源及生产工艺等环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。除另有规定外，制备中药注射剂的饮片等原料药物应严格按各品种项下规定的方法提取、纯化，制成半成品、成品，并应进行相应的质量控制。

1.原料投料量的计算  以中药的有效成分或有效部位投料时，可按规定浓度或限(幅)度计算投料量；以总提取物投料时，可按提取物中指标成分含量限(幅)度计算投料量。在注射剂配制后，因受灭菌条件的影响，其中可测成分的含量若下降，则应根据实际需要，适当增加投料量。

以往当原料中有效成分不明确或无指标成分可测定时，可用中药比量法表示注射液浓度，即以每毫升相当于原中药多少克表示，但这种表示方法不能用于新开发的注射剂品种。

2.配液用具的选择与处理   配液用具必须采用化学稳定性好的材料制成，如玻璃、搪瓷、不锈钢、耐酸耐碱陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。一般塑料不能耐热，高温易变形软化，铝质容器稳定性差，均不宜使用。

配液用具在使用前要用洗涤剂或清洁液处理，洗净并沥干。临用时，再用新鲜注射用水荡涤或灭菌后备用。每次用具使用后，均应及时清洗，玻璃容器中也可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，临用前再按规定方法洗净。

3.配液方法  小量配制注射液时，一般可在中性硬质玻璃容器或搪瓷桶中进行。大量生产时，常以带有蒸汽夹层装置的配液锅为容器配制注射液。

配液方式有两种。一种是稀配法，即将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度，本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制；另一种是浓配法，即将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解滤过后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到注射剂规定浓度，本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。为保证质量，浓配法配成的药物浓溶液也可用热处理冷藏法处理(即先加热至100℃,再冷却至0～4℃,静置)，经处理后的浓溶液滤过后，再加入全部溶剂量。【考点，（※）】

若处方中几种原料的性质不同，溶解要求有差异，配液时也可分别溶解后再混合，最后加溶剂至规定量。

有些注射液由于色泽或澄明度的原因，配制时需加活性炭(供注射用)处理，活性炭有较好的吸附、脱色、助滤及除杂质作用，能提高药液澄明度和改善色泽。应用时，常把针用活性炭，加入药液中加热煮沸一定时间，并适当搅拌，稍冷后即滤过。但必须注意，活性炭(供注射用)使用前应在150℃干燥3～4h，进行活化处理，一般用量为0.1%~1%，同时也不能忽视活性炭可能对有效成分的吸附，从而影响药物含量的问题，要经过实验比较研究，才能评价其使用效果。

配液所用注射用水，贮存时间不得超过12h。配液所用注射用油，应在使用前经150～160℃灭菌1～2h，待冷却后即刻进行配制。【考点，（※）】

药液配制后，应进行半成品质量检查，检查项目主要包括pH值、相关成分含量等，检验合格后才能进一步滤过和灌封。

(二)注射液的滤过

注射液的滤过一般分两步完成，即先初滤再精滤。操作时应根据不同的滤过要求，结合药液中沉淀物的多少，选择合适的滤器与滤过装置。

注射液的初滤常以滤纸或滤布等为滤材，用布氏滤器减压滤过，大生产时则常采用板框压滤器或砂滤棒。精滤通常用G4垂熔玻璃滤器和微孔滤膜滤器。

注射液的滤过通常有高位静压滤过、减压滤过及加压滤过等方法，其具体装置有以下几种：

1.高位静压滤过装置  此种装置是在生产量不大，缺乏加压或减压设备的情况下应用。特别是在楼房里生产更为合适，配制药液在楼上，灌封在楼下，利用药液本身的静压差在管道中进行滤过，该法压力稳定，滤过质量好，但滤速较慢。

2.减压滤过装置  此种装置适用于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易引起滤层松动，直接影响滤过质量。一般可采用减压连续滤过装置。

该装置的整个系统都处于密闭状态，滤过的药液不易被污染，但必须注意进入滤过系统中的空气也应当经过滤过处理。

3.加压滤过装置  此种装置在药厂大生产时普遍采用，其特点是压力稳定，滤速快，由于全部装置保持正压，操作过程对滤层的影响较小，外界空气不易漏入滤过系统，滤过质量好而且稳定。加压滤过装置中采用离心泵和压滤器等耐压设备，适用于配液、滤过及灌封等工序在同一平面使用。操作时，注射液经砂滤棒或垂熔玻璃球预滤后，再经微孔滤膜器精滤。工作压一般为98.1～147.15kPa(1~1.5kg/cm2)。

五、注射剂的灌封（了解内容）

注射剂的灌封包括药液的灌装与容器的封口，这两部分操作应在同一室内进行，操作室的环境要严格控制，达到尽可能高的洁净度(例如A级)。

注射液滤过后，经检查合格应立即灌装和封口，以避免污染。

 (一)注射液的灌装

药液的灌装，力求做到剂量准确，药液不沾瓶颈口，不受污染。灌入容器的药液量可按规定适当多于标示量，以补偿注射剂使用时药液在容器壁黏附和注射器及针头吸留而造成的药量损失。灌装标示装量为不大于50mL的注射剂时，具体灌装增加装量如表9-4。除另有规定外，多剂量包装的注射剂，每一容器的装量一般不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量，如表9-4所示。

为使药液灌装量准确，每次灌装前，必须用精确的量筒校正灌注器的容量，并试灌若干次，然后按《中国药典》2020年版四部通则注射剂装量检查法检查，符合装量规定后再正式灌装。

药液的灌装分手工灌装与机器灌装两种。手工灌装使用竖式或横式单针灌注器，也有双针或多针灌注器，其结构原理基本相同。

大生产时，药液的灌装多在自动灌封机上进行，灌装与封口由机械联动完成。

 (二)安瓿的封口

安瓿封口要做到严密不漏气，顶端圆整、光滑，无尖头或小泡。为保证封口的质量，现封口方法一般均采用拉封技术。

注射剂灌装后应尽快熔封或严封。接触空气易变质的原料药物，在灌装过程中，应排出容器内的空气，可填充二氧化碳或氮等气体，立即熔封或严封。

对温度敏感的原料药物在灌封过程中应控制温度，灌封完成后应立即将注射剂置于规定的温度下贮存。

图9-9为自动安瓿拉丝灌封机工作原理示意图。工作时，空安瓿置于落瓶斗中，由拨轮将其分支取出并放置于齿板输送机构上。齿板输送机构倾斜安装在工作台上，由双曲柄机构带动，将安瓿一步步地自右向左输送。当空瓶输送到药液针架的下方时，针架被凸轮机构带动下移，针头伸入瓶内进行灌装。灌封完毕针架向上返回，安瓿经封口火焰封口后，送入出瓶斗中。瓶内药液由定量灌注器控制装量，凸轮控制定量灌注器的活塞杆上下移动，完成吸、排药液的任务，调整杠杆可以调节灌注药液的量。

为了进一步提高注射剂生产的质量与效率，我国已设计制成多种规格的洗、灌、封联动机和割、洗、灌、封联动机，该机器将多个生产工序在一台机器上联动完成。常见的洗灌封联动机的结构如图9-10所示。该联动线的工艺流程是：

安瓿上料→喷淋水→超声波洗涤→第一次冲循环水→第二次冲循环水→压缩空气吹干→冲注射用水→三次吹压缩空气→预热→高温灭菌→冷却→螺杆分离进瓶→前充气→灌药→后充气→预热→拉丝封口→计数→出成品。

清洗机主要完成安瓿超声波清洗和水气清洗，杀菌干燥机多采用远红外高温灭菌，灌封机完成安瓿的充氮灌药和拉丝封口。灭菌干燥和灌封都在100级层流区域内进行。

洗灌封联动机实现了水针剂从洗瓶、烘干、灌液到封口多道工序生产的联动，缩短了工艺过程，减少了安瓿间的交叉污染，明显地提高了水针剂的生产质量和生产效率，且其结构紧凑，自动化程度高，占地面积小。

注射剂灌装与封口过程中，对于一些主药遇空气易氧化的产品，还要通入惰性气体以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。高纯度的氮气可不经处理直接应用，纯度差的氮气以及二氧化碳必须经过处理后才能应用。通气时，1～2mL的安瓿可先灌装药液后通气；5～10mL安瓿应先通气，后灌装药液，最后再通气。若多台灌封机同时运行时，为保证产品通气均匀一致，应先将气体通入缓冲缸，使压力均匀稳定，再分别通入各台灌封机，各台机器上也应有气体压力测定装置，用以控制调节气体压力。惰性气体的选择，要根据药物品种而确定，一般以氮气为好，二氧化碳易使安瓿爆裂，同时有些碱性药液或钙制剂，也会与二氧化碳发生反应，选用时应注意。

灌装与封口过程中，因操作方法或生产设备的原因，常可能出现如下问题：①灌装剂量不准确，可能是剂量调节装置的螺丝松动。②安瓿封口不严密出现毛细孔，通常是熔封火焰的强度不够。③安瓿出现大头(鼓泡)或瘪头现象，前者多是火焰太强，后者则是安瓿受热不均匀。④安瓿产生焦头，往往是药液灌装时沾染瓶颈所致，其原因可能是药液灌装太急，溅起的药液黏附在瓶颈壁上；灌装针头往安瓿中注药后未能及时回药，顶端还带有药液水珠，粘于瓶颈；灌装针头安装位置不正，尤其是安瓿瓶口粗细不匀，注药时药液沾壁；压药与针头打药的动作配合不好，造成针头刚进瓶口就注药或针头临出瓶口才注完药液；针头升降轴不够润滑，针头起落迟缓等。上述问题的存在，均会影响注射剂的质量，应根据具体情况，分析原因，改进操作方法或调整设备运行状态，从根本上解决问题。

六、注射剂的灭菌与检漏（了解内容）

灌封后的注射剂应及时灭菌。一般注射剂从配制到灭菌，应在12h内完成。灭菌方法和条件主要根据药物的性质选择确定，其原则是既要保持注射剂中相关药物的稳定，又必须保证成品达到完全灭菌的要求，必要时可采取几种灭菌方法联用。在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5mL的安瓿可用流通蒸汽100℃灭菌30min，10~20mL的安瓿100℃灭菌45min，灭菌温度和时间还可根据药品的具体情况做适当调整。凡对热稳定的产品，也可采用热压灭菌方法进行灭菌处理。灭菌效果的F0值应大于8。

注射剂灭菌后，应采用适宜方法进行容器检漏，其目的是将熔封不严，安瓿顶端留有毛细孔或裂缝的注射剂检出剔除。安瓿有泄漏情况，药液容易流出，微生物或空气也可由此进入安瓿，将直接导致药液变质，故检漏处理对于保证注射剂质量也是十分必要的。

大量生产时，检漏一般应用灭菌检漏两用器，使用时，在灭菌过程完成后，可稍开锅门，从进水管放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后密闭锅门并抽气使灭菌器内压力逐渐降低。此时安瓿如有漏气，安瓿内的空气也会随之被抽出，当真空度达到85.12～90.44kPa时，停止抽气，将有色溶液(如0.05%曙红或酸性大红G溶液)吸入灭菌器内，待有色溶液浸没安瓿后，关闭色水阀，开放气阀，并把有色溶液抽回贮液器中，开启锅门，将锅内注射剂取出，淋洗后检查，即可检出带色的漏气安瓿。

少量生产时，也可在灭菌过程完成后，立即将注射剂取出，放置于适当的容器中，趁热将冷的有色溶液加到容器内，安瓿遇冷而降低内部压力，有色溶液即可从毛细孔或裂缝中进入安瓿而使漏气安瓿检出。

此外也可将安瓿倒置或横放于灭菌器内，在升温灭菌时，安瓿内部空气受热膨胀形成正压，药液则从漏气安瓿顶端的毛细孔或裂缝中压出，灭菌结束后变成空安瓿而被检出剔除。该方法操作简便，灭菌与检漏同时完成，可酌情选择。

七、注射剂的印字、包装与贮存（了解内容）

注射剂经质量检验合格后即可进行印字包装。每支注射剂上应标明品名、规格、批号等。印字可用手工或印字机。用印字机可使印刷质量提高，也加快了印字速度。目前，药厂大批量生产时，广泛采用印字、装盒、贴签及包装等联成一体的印包联动机，大大提高了印包工序效率。注射剂一般用纸盒，内衬瓦楞纸分割成行包装。塑料包装是近年来发展起来的一种新型包装形式，安瓿塑料包装一般有热塑包装和发泡包装。

注射剂的标签或说明书中应标明其中所用辅料的名称，如有抑菌剂还应标明抑菌剂的种类及浓度；注射用无菌粉末应标明配制溶液所用的溶剂种类，必要时还应标注溶剂量。

除另有规定外，注射剂应避光贮存。

八、注射剂举例

输液、注射用无菌粉末、混悬型及乳状液型注射剂，将分别在后面章节中作专门讨论，此处仅以溶液型注射剂为例。

例1  灯盏细辛注射液

【处方】灯盏细辛800g

【制法】灯盏细辛加水煎煮二次，第一次加10倍量水煎煮2h，第二次加5倍量水，煎煮2h，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.25(75℃)的清膏。取清膏加3倍量水稀释，加5%氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.5，滤过，滤液加10%硫酸溶液调节pH值至2~3，滤过，得滤液和沉淀。取沉淀，用等量水溶解，加10%氢氧化钠溶液调节pH值至5～6，滤过，滤液加20%硫酸溶液调节pH值至1～2，滤过，沉淀用90%乙醇等量洗涤4次，再用适量的65%乙醇溶解，加0.5%氢氧化钠溶液调节pH值至5～6，滤过，滤液加10%盐酸溶液调节pH值至1～2，滤过，沉淀用90%乙醇等量洗涤4次，真空干燥，干膏粉备用；取滤液，通过聚酰胺柱，分别用4倍量水、4倍量40%乙醇、2倍量70%乙醇洗脱，弃去水洗脱液，收集40%乙醇洗脱液、70%乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.03～1.08(70℃)的清膏，加5%氢氧化钠溶液调节pH值至7.5～8.5，用乙酸乙酯萃取2次，每次3倍量，取碱水层用10%盐酸溶液调节pH值至2～3，用乙酸乙酯萃取2次，每次3倍量，收集乙酸乙酯提取液，减压回收乙酸乙酯溶液，剩余稠膏加5倍量水，煮沸，浓缩至相对密度为1.20～1.30(45℃)的清膏，与上述备用干膏粉分别加注射用水适量，用5%氢氧化钠溶液调节pH值至7.5~8.5，滤过，滤液备用；另取氯化钠8g、活性炭0.2g，加适量注射用水溶解煮沸，滤过，滤液与上述备用滤液合并，混匀，再加注射用水至1000mL，滤过，灌封，灭菌，即得。

【性状】本品为棕色澄明液体。

【功能与主治】活血祛瘀，通络止痛。用于瘀血阻滞，中风偏瘫，肢体麻木，口眼斜，言语謇涩及胸痹心痛；缺血性中风、冠心病心绞痛见上述证候者。

【用法与用量】肌内注射，一次20～40mL，一日2～3次；穴位注射，每穴0.5～1.0mL，**总量6～10mL；静脉注射，一次20~40mL，一日1～2次，用0.9%氯化钠注射液250～500mL稀释后缓慢滴注。

本品在酸性条件下，其酚酸类成分可能游离析出，故静脉滴注时不宜和其他酸性较强的药物配伍。如药液出现浑浊或沉淀，则不能继续使用。

【规格】每支装(1)2mL；(2)10mL。

【贮藏】密封。

【注解】

(1)灯盏细辛注射液由灯盏细辛经提取精制而成。灯盏细辛又名灯盏花、灯盏草，是云南著名中草药，主要含有咖啡酰奎宁酸类和黄酮类成分。

(2)根据灯盏细辛中有效物质的性质，采用煎煮提取水溶性成分，再经酸碱处理，聚酰胺柱、乙酸乙酯萃取等方法，达到精制除杂、提高有效物质的含量的目的。加入活性炭脱色，氯化钠调节渗透压。

(3)为控制灯盏细辛注射液的质量，采用薄层色谱法建立了成品中灯盏细辛的鉴别方法；并进行pH、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、异常毒性、溶血与凝聚、热原等检查；采用高效液相色谱法测定成品中野黄芩苷(C21H18O12)的含量，采用紫外分光光度法测定成品中总咖啡酸酯的含量。(详见2020年版《中国药典》一部第923页灯盏细辛注射液项下相关内容)

例2  清开灵注射液

【处方】胆酸3.25g珍珠母(粉)50.0g猪去氧胆酸3.75g栀子25.0g水牛角(粉)25.0g板蓝根200.0g黄芩苷5.0g金银花60.0g

【制法】以上8味药，板蓝根加水煎煮二次，每次1h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至200mL,加乙醇使含醇量达60%，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。栀子加水煎煮二次，第一次1h，第二次0.5h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至25mL,加乙醇使含醇量达60%,冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。金银花加水煎煮二次，每次0.5h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60mL,加乙醇使含醇量达75%,滤过，滤液调节pH值至8.0,冷藏，回收乙醇，再加乙醇使含醇量达85%,冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。水牛角粉用氢氧化钡溶液、珍珠母粉用硫酸溶液分别水解7～9h，滤过，合并滤液，调节pH值至3.5～4.0,滤过，滤液加乙醇使含醇量达60%,冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。将栀子液、板蓝根液和水牛角、珍珠母水解混合液合并后，加到胆酸、猪去氧胆酸的75%乙醇溶液中，混匀，加乙醇使含醇量达75%，调节pH值至7.0，冷藏，滤过，滤液回收乙醇，加水，冷藏备用。黄芩苷用注射用水溶解，调节pH值至7.5，加入金银花提取液，混匀，与上述各备用液合并，混匀，并加注射用水至1000mL,再经活性炭处理后，冷藏，灌封，灭菌，即得。

【性状】本品为棕黄色或棕红色的澄明液体。

【功能与主治】清热解毒，化痰通络，醒神开窍。用于热病，神昏，中风偏瘫，神志不清；急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓形成、脑出血见上述证候者。

【用法与用量】肌内注射，一日2～4mL。重症患者静脉滴注，一日20～40mL,以10%葡萄糖注射液200mL或0.9%氯化钠注射液100mL稀释后使用。

【规格】(1)每支装2mL；(2)每支装10mL。

【贮藏】密闭。

【注解】

(1)清开灵注射液由“安宫牛黄丸”剂型改革而来。安宫牛黄丸具有清热解毒、辟秽通窍、镇静安神的功效,用以治疗温邪内陷,高热烦躁,神昏谵语,抽搐惊厥,疗效显著。长期以来,与局方至宝丹、紫雪丹并被誉为抢救温病重症的“三宝”。原方载于清·吴鞠通所著的《温病条辩》，处方及制备工艺：牛黄、郁金、犀角、黄连、朱砂、栀子、黄芩、雄黄各一两,珍珠五钱,冰片、麝香各二钱五分。研为细末,炼蜜为丸,每丸重一钱。金箔为衣,蜡护。由于对于该类患者丸剂服用不便，并且起效慢，为此将该制剂剂型改革为注射剂。

方中清热解毒、镇静安神类药有牛黄、犀角、珍珠、黄连、栀子、黄芩、朱砂、金箔等。牛黄为君药,其具清热镇静作用的主要成分为胆酸盐类。犀角、珍珠的有效成分均为其所含蛋白质及其水解产物。该类药物的主要有效成分以溶于水中的胆酸盐类、氨基酸类和苷类为主。芳香化浊、辟秽开窍类药有郁金、冰片、麝香、雄黄等，其有效成分均为挥发性物质,难溶于水。为此在原方清热镇静类药物中,去掉药源稀少的牛黄,以其主要有效成分牛胆酸和猪胆酸代替;去掉价格昂贵的犀角、珍珠,以有效成分基本相同的水牛角、珍珠母代替；去掉抑菌作用因受氨基酸拮抗而削弱的黄连,另加板蓝根以增强清热解毒功用。形成清开灵注射液处方。

(2)根据方中药物有效物质的性质，采用适宜方法进行提取、精制。板蓝根、栀子、金银花分别采用“水醇法”制备，即分别加水煎煮提取，适当浓缩后，然后用适宜浓度乙醇沉淀，将上清液制备成原料。其中金银花采用两次醇沉，以提高除杂效果。珍珠母和水牛角分别经过酸水解、碱水解后中和，以水解液形式入药，主要含有氨基酸和无机元素成分。经水醇法、水解法等方法制得的原料均不同程度地含有大分子杂质，如蛋白质、多糖、核酸、鞣质等。为了去除这些杂质，清开灵注射液制备中采用醇溶液调pH值法去除大分子杂质，以提高其注射剂安全性。

(3)为控制清开灵注射液的质量，采用薄层色谱法建立了成品中栀子、胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷的鉴别方法；为了避免在制剂投料过程中金银花与山银花的混用，建立了成品中山银花的检查方法；并进行pH、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、异常毒性、溶血与凝聚、热原等检查；为进一步控制产品质量建立指纹图谱。采用高效液相色谱法测定成品胆酸(C24H40O5)、猪去氧胆酸(C24H40O4)、栀子苷(C17H24O10)、黄芩苷(C21H18O10)的含量。测定了产品中的总氮量。(详见2020年版《中国药典》一部第1657页清开灵注射液项下相关内容)

(4)为提高用药的安全性，避免配伍应用出现不良反应或配伍变化，目前清开灵注射液不能与硫酸庆大霉素、青霉素G钾、肾上腺素、阿拉明、乳糖酸红霉素、多巴胺、山梗菜碱、硫酸美芬丁胺等药物配伍使用，且使用时如产生沉淀或浑浊则不得使用。清开灵注射液稀释以后，必须在4h内使用。

例3  当归注射液

本品为当归提取物的灭菌水溶液，每2mL相当于药材0.1g。

【处方】当归50g苯甲醇10mL氯化钠8g注射用水加至1000mL

【制法】取当归粗粉，加蒸馏水约1000mL，浸渍30min，按蒸馏法收集蒸馏液800mL，备用。药渣按煎煮法水煎二次，每次30min，合并水煎液，浓缩至50mL，加两倍量乙醇，搅拌，冷藏，沉淀，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至20～25mL，再加乙醇至含醇量达80%，冷藏滤过，滤液回收乙醇至无醇味，与上述蒸馏液合并，滤过，加苯甲醇、氯化钠，搅拌溶解，加注射用水至1000mL，用G4垂熔玻璃漏斗滤过，灌封于2mL的安瓿中，100℃灭菌30min即得。

【性状】本品为淡黄色或黄色的澄明液体。

【功能与主治】活血止痛。用于各种疼痛，如头痛、坐骨神经痛、面神经麻痹、痛经及妇科疾病。

【用法与用量】穴位注射，每穴0.3～0.5mL，一日或隔日1次。【规格】每支2～5mL(5%)。

【贮藏】密封。

【注解】

(1)当归含挥发油0.2%～0.4%，其主成分为藁本内酯、正丁烯酜内酯等。故本品采用双提法提取，以保留其有效成分。

(2)方中苯甲醇为止痛剂，氯化钠为等渗调节剂。

(3)本品也可以70%乙醇为溶剂，采用渗漉法提取制备。

例4 参麦注射液

本品为红参、麦冬等提取物的灭菌水溶液，每毫升含总皂苷以人参皂苷Re(C48H82O18)计，不得少于0.80mg。

【处方】红参100g麦冬200g注射用水加至1000mL

【制法】取红参、麦冬，用80%乙醇600mL，置水浴上回流提取二次，每次2h，滤过药渣用80%乙醇200mL分次洗涤，合并上述滤液和洗涤液，冷藏，静置12h，滤过，于滤液中按体积加入1%活性炭，搅拌1h，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，添加注射用水至约1000mL，于100℃灭菌30min，加10%氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，冷藏48h以上，滤过，滤液加聚山梨酯80适量，并调pH值至7.5，加注射用水至1000mL，滤过，灌封，100℃流通蒸汽灭菌即得。

【性状】本品为微黄色至淡棕色的澄明液体。

【功能与主治】益气固脱，养阴生津，生脉。用于治疗气阴两虚性休克，冠心病，病毒性心肌炎，慢性肺心病，粒细胞减少症。

【用法与用量】肌肉注射，每次2～4mL，一日1次。静脉滴注，一次20～100mL，用5%葡萄糖注射液稀释后使用，或遵医嘱。

【规格】①2mL；②5mL；③10mL；④20mL；⑤50mL；⑥100mL。

【贮藏】密封，遮光。

【注解】

(1)本品以醇提水沉法制备。在制备过程中，若采用大孔树脂吸附处理，则可有效提高提取物中人参皂苷的含量。

(2)制备过程中，用活性炭吸附杂质和脱色，所用活性炭应选用针用规格，为保证吸附完全，也可用水浴适当加热。

(3)药液中含有聚山梨酯80，灭菌后应注意及时振摇，防止产生起浊现象而影响注射剂澄明度。