第四节 肿瘤免疫诊断和免疫防治
        一、肿瘤的免疫诊断

通过生化和免疫学技术检测肿瘤抗原 抗肿瘤抗休或其他肿瘤标志物,有助于辅助对肿瘤患者的诊断及肿瘤状态的评估。检测肿瘤抗原是最常用的肿瘤免疫诊断方法,例如,AFP水平的升高对原发性肝细胞肝癌有诊断价值，CEA的升高有助于诊断结直肠癌,CA199的检出有助于胰腺癌的诊断。PSA的升高有助于前列腺癌的诊断。除了血清或其他体液内肿瘤标志物外，采用特异性单抗免疫组化或流式细胞术等对细胞表面肿瘤标志物的检测俞来愈受到重视,例如对淋巴瘤和白血病细胞表面 CD分子的检测,有助干淋巴瘤和白血病的诊断和组织分型，为其治疗提供有价值的线索。此外将放射性核素如131I与特异性抗肿瘤单抗结合后,从静脉或腔内注入体内可清晰显示和追踪肿瘤的形态和转移,已应用于肿瘤诊断。对肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物水平的动态检测和评估还有助于对肿瘤患者预后的判断。

二、肿瘤的免疫治疗
        (一)肿瘤免疫治疗的意义
        肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能,以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。免疫疗法主要清除少量的或已播散的肿瘤细胞,对于晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、放化疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量肿瘤细胞后,再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞,可提高肿瘤综合治疗的效果并有助于防止肿瘤复发和转移。
        (二)肿瘤免疫治疗的分类
        根据机体抗肿瘤免疫效应机制,肿瘤免疫治疗主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。有些免疫治疗方法既可激发宿主抗肿瘤免疫应答,又可作为外源性免疫效应物质直接作用于肿瘤细胞。此外，一些免疫调节剂(如卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖、香菇多糖、OK432等)非特异性地增强宿主的免疫功能、激活宿主的抗肿瘤免疫应答,也具有一定的抗肿瘤效果。
        1.肿瘤的主动免疫治疗 肿瘤的主动免疫治疗是利用肿瘤抗原的免疫原性,采用各种有效的手段激活针对肿瘤抗原的免疫应答。给荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗,例如灭活的瘤苗、异构的瘤苗、抗独特型抗体瘤苗等,有助于诱导抗肿瘤免疫应答。比较受到关注的有蛋白多肽瘤苗、基因修饰瘤苗和DC瘤苗等。蛋白多肽瘤苗是采用化学合成或基因重组的方法制备的肿瘤抗原多肽,或多肽与佐剂等的融合蛋白。基因修饰瘤苗是将某些细胞因子基因、共刺激分子基因、MHCI类抗原分子基因等转人肿瘤细胞后所制成的免疫原性增强的瘤苗。考虑到DC具有很强的抗原加工与提呈能力所以用已知的肿瘤抗原或肿瘤细胞甚至肿瘤组织的裂解物(含有已知和未知的肿瘤抗原)预先在体外致敏患者的DC.然后将携带肿瘤抗原信息的DC瘤苗免疫荷瘤宿主,诱导有效的抗肿瘤免疫应答此类瘤苗已获准在临床应用。
        主动免疫疗法应用的前提是肿瘤具有免疫原性和宿主有较好的免疫功能状态，以保证瘤苗免疫后能激发宿主产生抗肿瘤免疫应答。该类方法对于清除手术后残留的微小转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤复发与转移有较好的效果。
        2.肿瘤的被动免疫治疗  肿瘤的被动免疫治疗是给机体输注外源性免疫效应物质,包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等.由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。该疗法不依赖于宿主本身的免疫功能状态，可比较快速地发挥治疗作用。
        应用基因工程抗体治疗肿瘤是肿瘤免疫治疗方面最令人瞩目的进展之一,疗效确切的多种基因工程抗体已广泛应用于临床,例如用于乳腺癌治疗的基因工程抗体(例如Herceptin),其靶向抗原为人类表皮生长因子受体-2(Her-2);治疗B细胞淋巴瘤的基因工程抗体(例如Rituxan),靶向抗原为 CD20:治疗转移性结直肠癌的基因工程抗体(例如Erbitux),靶向抗原为表皮生长因子受体。抗体偶联某些能够直接杀伤肿瘤细胞的物质(如毒素、化疗药物、放射性核素等)可望取得更佳疗效。体内应用细胞因子能增强机体的抗肿瘤免疫功能,也可直接作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。临床应用的基因工程细胞因子包括IL-2、IFN-a以及与骨髓移植联合应用的 G-CSF、GM-CSF。将体外扩增和激活的免疫效应细胞包括细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、肿瘤抗原特异性CTL、活化的单核/巨噬细胞等过继回输入荷瘤宿主体内,也且有一定的抗肿瘤效果。该方面最重要的成果是嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor.CAR)修饰的T细胞(CAR-T)疗法在白血病治疗中的成功。其原理是将识别肿瘤相关抗原的单链抗体(ScFv)和T细胞的活化基序相结合,通过基因转染使得T细胞对肿瘤细胞具备良好的靶向性和更强的杀伤活性。新研发的CAR含有共刺激分子胞内段,具备更好的T细胞活化作用。该疗法在实体瘤治疗方面效果不佳有待突破。
        3. 肿瘤的免疫检查点治疗 解除肿瘤患者的免疫抑制状态以治疗肿瘤是肿瘤免疫治疗理论和应用方面的最大突破.最突出的进展是免疫检查点疗法。免疫检查点分子是一类免疫抑制性分子如 CTLA-4和PD-1可调节免疫反应的强度和广度,从而避免正常组织的损伤和破坏,在肿瘤的发生、发展过程中成为诱导肿瘤免疫耐受的主要原因之一。免疫检查点疗法是通过靶向共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。针对CTLA-4和PD-1或其配体 PD-L1研制的系列抗体在临床治疗肿瘤中取得良好效果,被认为是肿瘤免疫治疗的里程碑事件。
        三、对病原体所致肿瘤的预防
        已知多种病原体感染与高发的肿瘤有关,如HBV或HCV感染与原发性肝癌、HPV感染与宫颈癌、EBV感染与鼻咽癌、HTLV-1感染与成人T细胞白血病等。制备相关的病原体疫苗或探索新的干预方式将可能降低这些肿瘤的发生。成功的范例是HPV疫苗应用于宫颈癌的预防。20世纪80年代初期,我国在肝癌高发地江苏省启东市开展的HBV疫苗的免疫接种在降低了乙型肝炎的发生率的同时,也大大降低了肝癌的发生率。