肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。免疫系统与肿瘤的发生具有十分密切的关系:一方面,免疫系统能通过多种免疫效应机制杀伤和清除肿瘤细胞;另一方面,肿瘤细胞也能通过多种机制抵抗或逃避免疫系统对肿瘤细胞的杀伤和清除。因此,肿瘤细胞如何通过表达的肿瘤抗原诱导抗肿瘤免疫应答以及肿瘤细胞如何实现免疫逃逸是肿瘤免疫研究的关键。基于对肿瘤免疫效应和免疫逃逸机制的认识,还可对肿瘤进行免疫诊断和免疫防治。肿瘤免疫学(tumor immunology)即是研究肿瘤抗原机体抗肿瘤免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。

                                        第一节 肿瘤抗原

        肿瘤细胞存在着与正常组织细胞不同的抗原成分,明确肿瘤抗原成分有助于诊断和治疗肿瘤并制备肿瘤防治性疫苗。肿瘤免疫学理论的阐明和应用取决于能否明确肿瘤细胞特有的肿瘤抗原(tumor antigen)。所谓肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原(neoantigen)或肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质。直到20世纪50年代才确证肿瘤抗原的存在，一些肿瘤抗原已经应用于肿瘤的诊断和防治。
        一、肿瘤抗原的分类和特征
        肿瘤抗原的分类尚不统一,主要根据肿瘤抗原的特异性和肿瘤发生情况的不同进行分类。

(一)根据肿瘤抗原特异性分类
        1.肿瘤特异性抗原  肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen.TSA)指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原。这类抗原是20世纪50年代通过化学致癌剂诱发的肉瘤在同系小鼠移植与排斥的经典实验中发现的,故又称为肿瘤特异性移植抗原(tumor specific transplantation antigenTSTA)或肿瘤排斥抗原(tumor rejection antigen,TRA)。理化因素以及病毒诱生的肿瘤抗原多属于TSA。比利时学者 Boon 等通过制备人黑色素瘤特异性 CTL 克隆和对人黑色素瘤 cDNA文库基因转染靶细胞株的特异杀伤试验,筛选出了几种人黑色素瘤特异性抗原如 MAGE、 BAGE、MART、gp100 等。
        2.肿瘤相关抗原   肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原,只是在细胞癌变时其含量明显增高。此类抗原只表现出量的变化而无严格的肿瘤特异性。胚胎抗原(fetal antigen)、过量表达的组织特异性分化抗原等均属此类抗原。
    (二)根据肿瘤抗原产生的机制分类             

1.突变基因或癌基因的表达产物 癌基因或突变的抑癌基因所表达的蛋白分子如果与正常蛋白不同且具有免疫原性,即可视为肿瘤抗原。如癌基因产物 Ras 和突变的抑癌基因产物如突变的p53等。物理因素、化学因素、病毒感染以及自发突变等均可导致基因突变,基因突变的机制包括点突变、 DNA 碱基对缺失、染色体易位以及病毒基因的插人而导致的癌基因或抑癌基因的改变等。这类肿瘤抗原是细胞癌变过程中新合成的蛋白质分子,机体对其未形成自身耐受,可诱导机体产生一定程度的肿瘤抗原特异性免疫应答。
        2.致癌病毒表达的肿瘤抗原 某些肿瘤由病毒感染引起,例如EB病毒(Epstein Barr virus,EBV)，与B细胞淋巴瘤及鼻咽癌的发生有关,病毒通过其DNA或RNA整合到宿主基因中,使细胞发生恶性转化并表达出新的肿瘤抗原,称之为病毒肿瘤相关抗原。例如SV40病毒转化细胞表达的T抗原、人腺病毒诱发肿瘤表达的EIA抗原、EBV诱发B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的 EBNA-1抗原以及人乳头瘤病毒(HPV)诱发人宫颈癌的E6和E7抗原等。与物理化学因素诱发的肿瘤抗原不同的是,同一种病毒诱发的不同类型肿瘤(无论其组织来源或动物种类),均可表达相同的抗原且免疫原性较强。
        3.异常表达的细胞蛋白 某些抗原为正常细胞所表达(无基因突变),但在肿瘤细胞出现了异常表达,如人正常黑色素细胞表达的抗原MART,在人类黑色素瘤细胞会高表达。通过CTL或单克隆抗体鉴定的人类肿瘤抗原多是这类抗原。这类抗原在正常细胞表达极低,未诱导机体免疫耐受,可能引起机体产生免疫应答。这类抗原的产生机制有，
    (1)肿瘤睾丸抗原(cancer testis antigen,CTA)的异常表达:CTA在机体出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞,由于生殖细胞不表达MHCI类分子,故正常时不会被CTL杀伤,CTA在其他组织不会表达,但可在多种肿瘤细胞激活而表达,且能诱导CTL或抗体应答。已发现的有黑色素瘤相关抗原 melanoma-associatedantigen，MAGE)、黑色素瘤B抗原(Bmelanoma antigen,BAGE)等。
    (2)表达某抗原的基因异常扩增:如Her2/Neu是一种原癌基因.它表达的Her2蛋白在多种恶性肿瘤特别是乳腺癌细胞中过量表达，针对此类抗原的抗体对于高表达Her2的肿瘤具有较好疗效，已应用于临床治疗。
    (3)异常表达的组织特异性分化抗原:组织特异性分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段某些特定组织细胞表达的抗原,不同来源、不同分化阶段的细胞可表达不同的分化抗质。一些肿瘤细胸会表达某些特定的正常组织细胞中表达的分化抗原,这类抗原通常不能诱发强烈的免疫应答,但表达干肿瘤细胞表面的分化抗原多可作为肿瘤治疗的靶分子。比如CD20是B细胞表面分化抗原,参与调节E细胞的增殖与分化，在部分非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等患者中可以检测到 CD20的表达。靶向CD20的基因工程抗体(商品名为Rituxan)能够通过多种机制杀伤表达CD20的肿瘤细胞,成为全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体。其他如前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)是前列腺癌早期诊断、监测及判断预后的重要血清标志物。
    (4)异常表达的胚胎抗原;胚胎抗原是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生、在胚胎后期减少、出生后逐渐消失或仅存微量的正常成分。但当细胞癌变时，此类抗原可重新合成而大量表达，如肝癌细胞产生的甲胎蛋白(alpha-fetoprotein.AFP),以及结肠癌细胞表达的癌胚抗原(carcino embryonic antigen.CEA),已作为肿瘤血清标志物成为肿瘤诊断、复发和预后判断的常规辅助性指标。
        4.糖基化修饰等导致的异常细胞蛋白及其产物 多种肿瘤细胞表面常过量表达或表达结构异常的糖脂(如神经节苷脂)或糖蛋白(如黏蛋白),此类肿瘤抗原既可以用作肿瘤诊断的标志物,也可用作肿瘤免疫治疗的靶分子。
二、肿瘤细胞的免疫原性
        尽管某些肿瘤细胞表达肿瘤抗原,但是大多数肿瘤细胞的免疫原性比较弱,难以诱导机体产生针对这些抗原的特异性免疫应答。AFP和CEA是研究最为深入的两种胚胎抗原,因曾在胚胎期出现。宿主对之已形成免疫耐受,很难引起宿主免疫系统对其发生免疫应答。通过氨基酸突变以改构 CEA可以提高CEA的免疫原性,如将改构的CEA与高效免疫佐剂合用,可诱导出较强的抗肿瘤免疫应答。