第二节 获得性免疫缺陷病

      获得性免疫缺陷病(acquired immunodeficiencydisease,AIDD)是因感染、肿瘤、理化等因素导致暂时或永久性免疫功能受损,人群发病率较高,各年龄组人群均可发病。
一、诱发获得性免疫缺陷病的因素
(一)感染因素
许多病原生物包括病毒、细菌、真菌及原虫等感染常引起机体防御功能低下,使病情迁延且易合并其他病原体感染。如先天性风疹综合征的患儿,伴有T、B细胞免疫缺陷和血IgG、IgA明显降低。感染所致的 AIDD 中,HIV 感染引起的 AIDS 是其代表性疾病。
(二)恶性肿瘤
免疫系统肿瘤如霍奇金淋巴瘤、淋巴肉瘤、各类急慢性白血病以及骨髓瘤等,在发生淋巴细胞增殖紊乱同时伴随着低丙种球蛋白血症和抗体反应低下,导致易发生化脓性细菌感染,伴有细胞免疫缺陷,使患者对结核分枝杆菌、隐球菌和带状疱疹病毒易感。
(三) 射线和药物
射线、细胞毒性药物和免疫抑制剂等会损伤免疫系统，大剂量或长期应用将使机体的免疫功能遭受严重抑制甚至出现免疫缺陷,使机会性感染和肿瘤的发病率增加。大多数淋巴细胞对射线十分敏感,全身主要淋巴组织经X射线照射后,可出现持续数年之久的免疫功能低下。
皮质类固醇是常见的免疫抑制剂,可抑制多种免疫细胞的功能,引起暂时性外周淋巴细胞(T细胞)显著减少,但停药24小时内免疫功能可恢复至正常。环磷酰胺、硫唑嘌呤和氨甲蝶呤是常用的细胞毒药物,前者对B细胞有较强的抑制作用,后两者对粒细胞抑制作用较强,也抑制TB细胞功能。环孢素是导致免疫缺陷的常见免疫抑制剂,能阻断IL-2依赖性T细胞的增殖和分化。抗生素类药物也能抑制免疫功能:氯霉素类药物能抑制抗体生成体外能抑制T细胞增殖反应:四环素米药物能用抗体生成和白细胞趋化功能:每果糖百类抗生素如链器素.卡那霖素等对TB细胞也有抑制作用
(四)营养不良
营养不良常导致继发性免疫缺陷病。维生素A、B、B.及叶酸缺乏显著抑制T、B细胞功能;维生素BBH、P缺乏影响B细胞功能;锌、铁及硒缺乏影响T细胞功能;维生素B.B、、铁、铜缺乏则抑制中性粒细胞和巨噬细胞功能。
(五)其他
获得性免疫缺陷病还可继发于肝肾功能不全性疾病、糖尿病、库欣综合征、大面积烧伤等疾病。
二、获得性免疫缺陷综合征
获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiencysyndrome，AIDS)是因人类免疫缺陷病毒 humanimmunodeficiencyvirusHIV)感染并破坏机体CD4*T细胞和单核巨噬细胞,引起细胞免疫严重缺陷,导致的以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的临床综合征。迄今尚无有效疫苗预防 HIV感染,也没有根治 AIDS的方法,已开发若干有效抗病毒药物用于控制 HIV感染。
(一)HIV的分子生物学特征
HIV属逆转录病毒,分为HIV-1和HIV-2两型。约95%的AIDS由HIV-1引起,HIV-2 型致病能力较弱,病程较长,症状较轻,主要局限于非洲西部。
(二)HIV的致病机制
1.HIV感染免疫细胞的机制HIV主要侵犯宿主的CD4*细胞(T细胞、单核/巨噬细胞、DC和神经胶质细胞等)。HIV通可工外膜精蛋白 m120与靶细胞膜表面 CD4分子结合 导致病毒脆蛋白变构,暴露新的位点与靶细胞膜表面的趋化因子受体CXCR4(T细胞)或CCR5(巨噬细胞或DC)结合导致gp120构象改变,暴露出被其掩盖的gp41。gp41的N末端疏水序列(融合肽)直接插入靶细胞膜,介导病毒包膜与细胞膜融合,使病毒核衣壳进入靶细胞(图20-2)。

2.HIV损伤免疫细胞的机制HIV在靶细胞内复制,可通过直接或间接途径损伤免疫细胞。
(1)CD4*T细胞:CD4*T细胞是HIV在体内感染的主要靶细胞。AIDS患者体内CD4*T细胞数量减少,且功能发生改变,表现为:IL-2分泌能力下降;IL-2受体表达降低;对各种抗原刺激的应答能力减弱等。HIV感染损伤 CD4*T细胞的机制为:

1)HIV直接杀伤靶细胞:①病毒颗粒以出芽方式从细胞释放,引起细胞膜损伤;②抑制细胞膜磷脂合成,影响细胞膜功能;③HIV感染导致CD4*T细胞融合形成多核巨细胞,加速细胞死亡;④病毒增殖产生未整合的病毒DNA及核心蛋白在胞质大量积聚,干扰细胞正常代谢;⑤HIV感染骨髓CD34前体细胞,损伤细胞削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力,还损伤骨髓基质细胞,导致造血细胞生成障碍。

2)HIV间接杀伤靶细胞:①HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子,抑制正常细胞生长因子;2HIV诱生特异性CTL或抗体.通过细胞毒作用或ADCC效应杀伤感染的CD4*T细胞;③HIV编码超抗原样产物,引起表达 TCRVβ链的 CD4*T细胞死亡。
3)HIV直接诱导细胞凋亡:①HIV感染DC表面的gp120可与T细胞表面CD4分子交联，导致胞内Ca”升高导致细胞凋亡:2)120与CD4分子交联,保伸靶细胞表达Fas.通讨Fas/FasL徐径诱导凋亡;③HIV编码的tat蛋白可增强 CD4*T细胞对Fas/FasL效应的敏感性。
(2)B细胞:gp41的羧基末端肽能诱导多克隆B细胞激活,导致高丙种球蛋白血症并产生多种自身抗体。由于B细胞功能紊乱和Th功能缺陷,患者抗体应答能力下降。
(3)巨噬细胞:HIV感染单核/巨噬细胞,可损伤其黏附和杀菌功能,同时减少细胞表面MHCⅡ类分子表达,使其抗原提呈能力下降。Mφ能被HIV感染但不易死亡,成为HIV的庇护所。HIV可随 Mo 游走至全身广泛播散。
(4)DC:HIV感染使组织和外周血DC数目大幅减少。DC 通过Fc受体结合病毒-抗体复合物,其表面成为HIV的贮存库,不断感染淋巴结和脾脏内Md和CD4*T细胞,致使外周免疫细胞受损。
(5)NK细胞:HIV感染后，NK细胞数目并不减少,但其分泌 IL-2、IL-12 等细胞因子的能力下降，使其细胞毒活性下降。HIV患者体内CD16弱阳性CD56NK 细胞数目增多,其ADCC 活性及IFN-y、 TNF-a分泌能力下降。
3.HIV逃逸免疫攻击的机制 HIV感染机体后,可通过不同机制逃避免疫识别和攻击,以利于病毒在体内长期存活。
(1)表位变异与免疫逃逸:HIV抗原表位可频繁发生变异,从而影响CTL识别,产生免疫逃逸的病毒株。HIV抗原表位氨基酸的改变使其逃避中和抗体的作用。
(2)DC与免疫逃逸:DC表面的DC-SIGN(dentritic cell-specific intracellular adhesion molecule-3 grabbing non-integrin)为HIV受体,能特异性、高亲和地与gp120结合,使DC内吞病毒颗粒并使HIV免于失活。在适当条件下,DC可直接或间接将病毒颗粒传递给 CD4*T细胞,从而提高病毒感染率。
(3)潜伏感染与免疫逃逸:HIV感染细胞后也可进人潜伏状态。潜伏感染细胞表面并不表达 HIV蛋白,有利于逃避机体免疫识别和攻击。HIV的Nef蛋白可使细胞表面 CD4 和 MHC 分子表达下降,影响 CTL 识别和攻击。(三) HIV诱导的机体免疫应答
HIV感染机体后，进行性破坏机体免疫系统(尤其是细胞免疫),但在病程不同阶段，机体免疫系统可通过不同应答机制阻止病毒复制。
1.体液免疫应答:HIV感染后,机体可产生不同的抗病毒抗体。
(1)中和抗体:HIV的中和抗体一般靶向病毒包膜蛋白,可阻断病毒向淋巴器官播散。由于能诱发中和抗体的抗原表位常被遮蔽,故体内中和抗体的效价一般较低。低效价抗休使HIV抗原夷位逐渐变异。多数抗包膜抗体不能识别完整病毒,且中和抗体一般为毒株特异性,不具有广泛交叉反应性,一旦发生抗原表位突变,即丧失中和作用。
(2)抗p24壳蛋白抗体:CD4*T 细胞下降及出现艾滋病症状常伴随抗P24抗体消失.但尚不清楚该抗体是否对机体具有保护作用。
(3)抗gp120和抗gp41抗体:主要为IgG,通过ADCC而损伤感染细胞。
2.细胞免疫应答:机体主要通过细胞免疫应答阻遏 HIV感染。
(1)CD8*T细胞应答:HIV感染特异性激活CD8*T细胞，杀伤HIV感染的靶细胞。HIV感染者体内均存在包膜蛋白特异性CTL。CD8*CTL能明显抑制HIV在CD4*T细胞中复制,其细胞毒效应和血浆病毒水平与病程和预后相关:急性期，机体不断产生特异性抗体和CTL.抑制HIV复制;在疾病晚期,CD4*T细胞数目不断下降.HIV特异性CTL也下降,病毒数目大幅增加。
(2)CD4*T细胞应答:HIV刺激的CD4*T细胞可分泌各种细胞因子,辅助体液免疫和细胞免疫。在无症状期，AIDS患者外周血淋巴细胞以分泌IL2、IFN-v为主:出现临床症状后,以分泌1L-4.11-10为主。提示 Th1 型细胞免疫对宿主有保护作用。
(四)临床分期及免疫学特征
HIV感染的整个临床过程分为急性期、潜伏期、症状期和AIDS发病期。HIV感染不同时期具有不同的临床特点及免疫学特征。
1.HIV感染急性期感染HIV后约3~6周,多数患者无明显症状或仅表现为流感样症状，此时血浆病毒水平很高日CD4个细胞数骨有一定降低相很快恢复正常。刍性期血将可检出抗病毒外瞒蛋白gp41、gp120 和抗 p24 的抗体，并可检出 p24 特异 CTL。这些特异性免疫应答对急性期清除HIV病毒有重要意义。
2.潜伏期 即急性期恢复后无任何临床表现的阶段,一般持续6个月至几年。患者在潜伏期内通常无症状或仅有轻微感染。潜伏期的免疫系统逐渐衰竭受损,表现为:①CD4*T细胞稳定下降,而 CD8*T细胞数目相对不变CD4/CD8比值降低甚至倒置(<1);②外周淋巴组织含大量CD4*T细胞、Mb和FDC成为HIV持续复制的场所 并促进 AIDS病情进展淋巴组织中 CD4*T细胸遭破怀不能有效补充外周血 CD4*T细胞:③CD4*T细胞数目不断减少，淋巴组织逐渐破坏。
3.症状期 出现 AIDS 相关症候群(AlDS related comnlex.ARC)表现为发执 盗汗消瘦腹泻和全身淋巴结肿大等。此期 CD4*T细胞持续下降,免疫功能极度衰退。
4.典型AIDS发病期AIDS是疾病的终末期，此时血液中CD4*T细胞绝对数低于200个/mm3病毒裁最鱼剧上升 串老出现广泛机会性咸染、肿瘤 恶液质 肾赛竭及中枢神经系统变性等并发症机会性感染是 AIDS 患者死亡的主要原因。
(五)免疫学诊断
AIDS的免疫学诊断方法主要包括检测病毒抗原、抗病毒抗体、病毒核酸、免疫细胞数目和功能等。
1.HIV抗原检测 HIV的核心抗原p24 出现于急性感染期和AIDS 晚期,可作为早期或晚期病毒量的间接指标。在潜伏期,该抗原检测常为阴性。
2.抗 HIV抗体检测 检测抗 HIV抗体,用于 AIDS诊断、血液筛查、监测等。
3.CD4*和CD8*T细胞计数CD4T细胞和CD8*T细胞的数量可评价 HIV感染者免疫状况。辅助临床进行疾病分期、疾病进展评估、预后判断、抗病毒治疗适应证选择及疗效评价。如当 CD4*T淋巴细胞<200个/mm时,应给予抗肺孢子菌肺炎的预防性治疗。
4.HIV核酸检测 定性或定量检测 HIV核酸可用于疾病早期诊断、疑难样本的辅助诊断、HIV遗传变异监测及耐药性监测、病程监控及预测和指导抗病毒治疗及疗效判定。
(六)预防和治疗
1.预防 主要的预防措施为:宣传教育、控制并切断传播途径,如禁毒、控制性行为传播、对血液及血制品进行严格检验和管理、防止医院交叉感染等。
迄今尚未研制成功有效的HIV疫苗。现代预防性疫苗的主要作用原理是通过接种疫苗预先诱生中和性抗体达到预防目的,而HIV易发生基因突变,疫苗抗原难以确认,且候选疫苗从研制到临床试验需时甚长,期间高变异HIV的抗原性可能发生巨大改变,同一疫苗对不同感染者体内的病毒无法产生相似保护作用。HIV感染的致死性及缺乏合适的动物模型也都是HIV/AIDS疫苗研发的瓶颈。
2.治疗AIDS的治疗策略是以不同药物多环节抑制病毒复制,阻止AIDS的进程。高效抗逆转录病毒疗法(highlyactiveantiretroviral therapy,HAART),俗称“鸡尾酒疗法”,采用2种或3种逆转录酶抑制剂及至少1种蛋白酶抑制剂进行联合治疗,这是目前临床上最行之有效的感染早期抗HIV/AIDS 治疗方案,可使血浆病毒量减少至极低水平。抗逆转录病毒治疗已经改变了 AIDS疾病进程并极大地减少了严重机会性感染与肿瘤等的发病。
除HAART疗法,将编码 HIV阻断肽基因与CD4基因融合,导人骨髓细胞并回输,骨髓细胞体内分化成CD4*T 细胞,进而分泌阻断肽形成屏障,保护淋巴细胞免受病毒感染,成为新型免疫治疗手段。2011年，同时患有艾滋病和白血病的患者 Timothy Ray Brown 在德国接受来自高加索人先天缺陷 CCR5关键表位的供体的骨髓移植,在治命白血病同时彻底治愈了艾滋病,是世界首例艾滋病治愈者，又称“柏林病人”。2013年，一例感染HIV的幼儿被“功能性治愈”,体内HIV检测为阴性，机体免疫功能也呈正常,称“密西西比案例”。这些病例给 AIDS 治疗带来了新的希望。