HLA分子

经典的HLAI类分子和Ⅱ类分子在组织分布、结构和功能上各有特点(表8-2)。

一、HLA 分子的分布

I类分子由重链(α链)和Bm组成,分布于所有有核细胞表面(表8-2)。

Ⅱ类分子由α链和β链组成,仅表达于淋巴组织中一些特定的细胞表面,如专职性抗原提呈细胞(包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞)、胸腺上皮细胞和活化的T细胞等。

二、HLA 分子的结构及其与抗原肽的相互作用

(一)HLA分子的结构

I类分子重链(α链)胞外段有3个结构域(a1、a2、a3),远膜端的2个结构域a1和a2构成抗原结合槽。I类分子的抗原结合槽两端封闭,接纳的抗原肽长度有限,为8~10个氨基酸残基(图8-2、图 8-4)。

Ⅱ类分子的a、β链各有两个胞外结构域(a1、a2;B1、β2),其中a1和β1共同形成抗原结合槽。I类分子的抗原结合槽两端开放,进入槽内的抗原肽长度变化较大,为 13~17 个氨基酸残基(图 8-2)。

(二) MHC 与抗原肽的相互作用

MHC 分子结合并提呈抗原肽供 TCR 识别。MHC的抗原结合槽与抗原肽互补结合,其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位.称锚定位(anchor position.pocket)(图8-5)。抗原肽与该位置结合的氨基酸残基称为锚定残基(anchor residue)。锚定位与锚定残基是否吻合决定 MHC的抗原结合槽与抗原肽结合的牢固程度。以MHCI类分子结合9肽抗原为例(图8-6):9肽的锚定位在p2(锚定残基Y)和p9(锚定残基V、I或L)。

三、HLA 分子的功能

(一)作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答

经典的MHCI类和Ⅱ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞,参与适应性免疫应答。这是MHC 主要的生物学功能。

1.决定了T细胞识别抗原的MHC 限制性(MHC restriction) 指T细胞以其 TCR 对抗原肽和自身MHC 分子进行双重识别,即T细胞只能识别自身 MHC分子提呈的抗原肽。CD4*Th 细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽,CD8*CTL 识别工类分子提呈的内源性抗原肽(见表 8-2)。

2.参与T细胞在胸腺中的选择和分化 胸腺发育中,高亲和力结合自身抗原肽-MHC 分子复合物的T细胞克隆发生凋亡,从而清除自身反应性T细胞,建立了T细胞的中枢免疫耐受。
        3.决定疾病易感性的个体差异 某些特定的 MHC等位基因(或与之紧密链锁的疾病易感基因)的高频出现与某些疾病发病密切相关。
        4.参与构成种群免疫反应的异质性:由于组成不同种群的个体 MHC多态性不同,而不同多态性的MHC 分子提呈的抗原肽往往不同,这些特点一方面赋予种群不同个体抗病能力出现差异,另一方面,也在群体水平有助于增强物种的适应能力。
        5.参与移植排斥反应 作为主要移植抗原,在同种异体移植中可引起移植排斥反应。
       (二)作为调节分子参与固有免疫应答
       MHC 中的免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控,主要表现在以下方面:
       1.经典的Ⅲ类基因编码补体成分,参与炎症反应和对病原体的杀伤,与免疫性疾病的发生有关。
       2.非经典I类基因和 MICA 基因产物可作为配体分子,以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体,调节 NK细胞和部分杀伤细胞的活性。
       3.参与启动和调控炎症反应,炎症相关基因编码的多种分子如 TNF-α 等参与机体的炎症反应。