非特异性免疫刺激剂

除了通过TCR/BCR 特异性激活T/B 细胞应答的抗原，某些物质可非特异性激活T/B 细胞应答， 称为免疫刺激剂。 免疫刺激剂可分为超抗原、佐剂和丝裂原等。

一、超抗原

普通蛋白质抗原含有若干抗原表位，一般能特异性激活机体总T 细胞库中百万分之一至万分之 一的T 细胞克隆。 然而，某些抗原物质，只需极低浓度( 1 - lOng/ml) 即可非特异性激活人体总T 细胞 库中2% -20%的T 细胞克隆，产生极强的免疫应答，称为超抗原(superantigen , SAg) , 其实质为多克 隆激活剂。 其主要特性如表3-5 所示。

超抗原为什么能够非特异性激活如此多量的T 细胞克隆？这与其激活TCR 的独特方式相关。 普通蛋白质抗原首先必须被APC 降解为抗原肤，抗原肤被结合于APC 的MHC 分子沟槽内，供T 细胞 的特异性TCR识别。 而SAg 则不同，其一端直接与TCR 的v13 链结合，另一端则与APC 表面的MHC II 类分子a 螺旋外侧结合，以完整蛋白的形式激活T 细胞，该激活不涉及抗原表位与MHC 及TCR 的 识别， 无MHC 限制性（图3-3) 。 金黄色葡萄球菌蛋白A(staphylococcus protein A, SP A) 不仅激活T 细 胞，还非特异性激活B 细胞。 外源性SAg 如金黄色葡萄球菌肠毒素A ~ E (staphylococcus enterotoxin A ~ E , SEA ~ SEE) ; 小鼠乳腺肿瘤病毒蛋白为内源性SAg, 可作为次要淋巴细胞刺激抗原(minor lym-phocyte stimulating antigen, MLS) , 刺激T 细胞增殖。

SAg 诱导的免疫效应并非针对超抗原本身，而是通过非特异性激活免疫细胞，分泌大量炎症性细胞因 子，导致中毒性休克、器官衰竭等严重的病理变化。 如 金黄色葡萄球菌在特应性皮炎、湿疹患者的皮损局部 定植显著增加，其分泌的SPA、 SEA、 SEB 等通过激活患 者T 细胞和巨噬细胞分泌大量炎症细胞因子显著加剧 过敏性炎症。 而使用内置卫生棉条的生理期妇女，易 发生噬菌体I 群29/52 型金葡菌诱导的中毒性休克， 患者突发高热、畏寒、肌痛、疲乏、吐泻、出现弥漫性皮 疹伴多器官衰竭。 其机制为金葡菌产生中毒性休克综合征毒素-1 (toxic shock syndrome toxin-I , TSST-1) 和SEA, 这两种SAg 激活大量T 细胞产生IL-2 、 TNF、 IFN-Y 等细胞因子，使细菌内毒素的致死效应增强100000倍。

二、佐剂

佐剂(adjuvant) 指预先或与抗原同时注入体内，可 增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非 特异性免疫增强性物质。 佐剂可分为：也生物性佐剂， 如卡介苗(BCG) 、短小棒状杆菌(CP) 、脂多糖(LPS) 和 细胞因子（如GM-CSF) 等；＠无机化合物，如氢氧化铝 [Al(OH) 3] ; @人工合成物，如模拟双链RNA 的双链 多聚肌昔酸－胞昔酸(poly I: C) 和模拟细菌来源的低甲基化CpG 寡核背酸等； ＠有机物，如矿物油等；＠脂质体，如免疫刺激复合物(ISCOMs) 等。 不同佐剂 的作用效果和机制各异，例如：弗氏完全佐剂(Freund complete adjuvant, FCA) 和弗氏不完全佐剂 (Freund incomplete adjuvant, FIA) 是目前动物试验中最常用的佐剂；FCA 含有灭活结核分枝杆菌和矿 物油，可刺激机体产生体液免疫应答和细胞免疫应答；FIA 仅含矿物油，仅可协助抗原刺激机体产生 抗体应答。 CpG 寡核昔酸模拟细菌来源的低甲基化CpG,可刺激模式识别受体TLR9 而增强巨噬细胞 等分泌炎症细胞因子，是有效的Thl 型佐剂；ISCOM 等脂质体可与抗原形成油－水复合物，促使抗原缓 释而增强免疫应答。

佐剂的作用机制为：心改变抗原物理性状，延缓抗原降解，延长抗原在体内猎留时间；＠剌激抗原 提呈细胞，增强其对抗原的加工和提呈；＠刺激淋巴细胞的增殖分化，增强和扩大免疫应答。

佐剂作为非特异性免疫增强剂，已被广泛应用于预防接种疫苗的成分配制；还可用于抗肿瘤与抗 感染的辅助免疫治疗添加剂。 目前已被批准应用于人类疫苗的佐剂包括6 种：铝盐(Alum) 、 MF59TM （水包油型乳剂）、 MPL®(糖脂）、 病毒样颗粒(viral like particle, VLP) 、免疫增强的再造流感病毒小体
(immunopotentiating reconstituted influenza virosome, IRIV) 和霍乱肠毒素(cholera toxin , CT) 。 在研的新 型疫苗佐剂包括皂昔及其衍生物QS-21 、 固有免疫激动剂（如TLR 天然及合成配体）和细菌／真菌来源 的 f3-葡聚糖等、 新型细胞因子佐剂、新型Thl/Th2 佐剂和黏膜佐剂等。

三、丝裂原

丝裂原(mitogen) 亦称有丝分裂原，属于非特异性淋巴细胞多克隆激活剂。 丝裂原通过与淋巴细 胞表面丝裂原受体结合，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞并进行有丝分裂，从而激活某一类淋巴 细胞的全部克隆。

T、 B 淋巴细胞表面表达多种丝裂原受体（表3-6) , 可对相应丝裂原剌激产生强烈增殖反应，被广 泛应用于体外机体免疫细胞活性的确证。