一、临床药物代谢动力学的概念、研究对象和任务
（一）概念、研究对象
Clinical pharmacokinetics is the discipline that applies pharmacokine
tic concepts and principles in humans in order to design individualized dosage regimens which optimize the therapeutic response of a medication while minimizing the chance of an adverse drug reaction.
——《APPLIED CLINICAL PHARMACOKINETICS》
Pharmacokinetics is the study of kinetics of absorption, distri
bution, metabolism and excretion (ADME) of drugs and their corresponding pharmacologic, therapeutic, or toxic responses in man and animals.
When drugs are given extravascularly (e.g., orally, intramuscularly, applied to the skin via a transdermal patch, etc.), absorption must take place for the drug molecules to reach the systemic circulation. In order to be absorbed, the drug molecules must pass through several physiological barriers before reaching the vascular system. For example, when a medication is given orally, the drug dosage form must release drug molecules via dissolution, and the molecules must pass through the various layers of the gastrointestinal tract where they enter capillaries. Distribution occurs when drug molecules that have entered the vascular system pass from the bloodstream into various tissues and organs such as the muscle or heart. Metabolism is the chemical conversion of the drug molecule, usually by an enzymatically mediated reaction, into another chemical entity referred to as a metabolite. The metabolite may have the same, or different, pharmacological effect as the parent drug, or even cause toxic side effects. Excretion is the irreversible removal of drug from the body and commonly occurs via the kidney or biliary tract.
（二）研究任务
1.对药物的安全性和有效性做出科学评价。
2.制订、调整给药方案。
（1）病例
患者，女性，46 岁，体重 47 kg，因“抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎，高血压”入院。曾服用泼尼松和羟氯喹行免疫抑制治疗，硝苯地平控释片 ( 30 mg，口服，一日 1 次 )、缬沙坦( 80 mg，口服，一日 1 次 )、酒石酸美托洛尔 ( 每次12.5 mg，口服，一日 2 次 ) 行降压治疗。入院后查WBC 6.08×109/L，N% 60.8%，肌酐 98 μmol/L，24 h尿总蛋白 0.89 g，血压 130/80 mmHg，心率 80 次 / 分。
入院后临床药师建议停用酒石酸美托洛尔，改用琥珀酸美托洛尔缓释片 ( 23.75 mg，口服，一日 1次 )，并行环磷酰胺 ( 0.2 g，静脉滴注，一日 1 次 )冲击治疗。入院第 7 天，患者肌酐 92 μmol/L，血压120/80 mmHg，心率 76 次 / 分，继续给予泼尼松和羟氯喹行免疫抑制治疗，硝苯地平控释片 ( 30 mg，口服，一日 1 次 )、缬沙坦 ( 80 mg，口服，一日 1 次 )、琥珀酸美托洛尔缓释片 ( 23.75 mg，口服，一日 1 次 )，出院。
分析：
病例 2 患者患有 ANCA 相关性血管炎 , 根据治疗指南，医生给予环磷酰胺 ( 0.2 g，静脉滴注，一日 1 次 ) 冲击治疗，同时患者有高血压病史，故需长期使用抗高血压药行降压治疗。根据“2013 中国高血压防治指南 ( 修订版 )”，为有效防止靶器官损害，每天 24 h 内血压需稳定于目标范围内，以防从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致猝死、脑卒中或心脏病发作。要达到此目的，最好使用一日 1次给药且持续 24 h 作用的药物。酒石酸美托洛尔为b 受体阻断剂，对心脏 b 受体有高度选择性，可用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等心血管疾病。研究显示，琥珀酸美托洛尔缓释片可替换酒石酸美托洛尔 。原因之一，琥珀酸美托洛尔缓释片克服了酒石酸美托洛尔药物代谢动力方面的不足，前者的释放不受周围液体 pH 值的影响，以几乎恒定的速度释放约 20 h，该剂型的血药浓度平稳，作用超过24 h，患者只需一日服药 1 次。其二，琥珀酸美托洛尔缓释片采用了各自均能作为独立恒速释放单元的多微囊技术，将微囊和无活性的赋形剂压缩在一起，形成了可掰开使用的缓释片，一掰为二的每一部分均保持稳定的缓释特性。由于病例 2 患者酒石酸美托洛尔的用量为每次 12.5 mg，口服，一日 2 次，琥珀酸美托洛尔每片含量 47.5 mg，相当于酒石酸美托洛尔 50 mg，因此临床药师建议 ：改用琥珀酸美托洛尔缓释片 23.75 mg，口服，一日 1 次。
（2）专家共识
3.对药物ADR进行定量研究，调整给药方案。
二、研究内容
（一）TDM
（二）药物相互作用研究
（三）生物利用度与生物等效性研究
药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability， BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence，BE）。
BA 和 BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
——《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性 研究技术指导原则》
（四）特殊人群的临床药物代谢动力学
（五）药物转运体与临床药物代谢动力学
药物的体内转运过程，包括吸收、分布、代谢和排泄过程都涉及药物对生物膜的通透。关于生物膜（包括细胞膜和细胞的内膜系统）对药物的通透性，以往主要从药物的理化性质，如亲脂属性方面研究较多。近年发现，有时增加药物的亲脂性，并不一定能增加生物膜对药物的通透性。进一步研究表明，许多组织的生物膜存在特殊的转运蛋白系统介导药物跨膜转运，称为转运体。
对体内药物转运体的研究近年取得重大进展。许多药物已被证明是转运体的底物或抑制剂，如多种抗肿瘤药、抗生素类药、强心苷类、钙拮抗剂、JKL蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂等药物的体内转运均涉及特异的或非特异的转运体。因而，转运体在药物代谢中的重要性日益引起关注。药物转运体按其转运的方向不同大致可分为两类。一类转运体可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度，已知有机阴离子多肽转运体、有机阳离子转运体、寡肽转运体等均属此类转运体；另一类是依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，如乳腺癌耐药蛋白、肺耐药蛋、多药抗性相关蛋白、N-糖蛋白等属于此类转运体。
近年，发现转运体对药物体内跨膜转运，有重要意义，有时甚至起决定性作用，因此，药物转运体对药物的体内过程，即药物的吸收、分布、代谢和排泄及药物之间的相互作用有重要影响，并可影响或决定药物的动力学过程。
——栾家杰,宋建国.药物转运体与药物体内过程[J].安徽医药,2005(10):721-723.
（六）遗传药物代谢动力学
随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学等学科的发展，人们逐渐认识到不同个体对同一种药物反应的不同，大多是由于个体基因的差异，主要是因为药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点（如受体）等药物相关基因的多态性所造成。
药物在体内产生疗效或不良反应多态性的机理见图1。
药物在不同个体的反应是源于药动学及药效学反应的综合结果。药物代谢酶及药物转运体的多态性影响药动学过程，而药物靶目标及疾病相关途径的多态性则影响药 物的药效学过程，个体对药物的反应可视为这两个过程的结合产物。
药物基因组学出现于21世纪末，是一门发展迅速的新兴学科。它不仅从基因水平关注药物作用的安全性，还指导人们从基因组的研究中寻找新的药物，对它的研究增加了药物的有效性和安全性，同时缩短了新药开发的周期，也降低了成本。随着蛋白质组学研究的迅速发展并与药物基因组学研究相结合，将有可能从核酸和蛋白质水平来阐明遗传多态性与药物疗效、不良反应之间的相互关系。对这些领域的广泛和深入研究，促进了临床药物基因组学的快速发展。可以预料，药物基因组学将为特定人群设计最为有效的药物，为每一个病人设计最为理想的用药方案，这不仅可以提高疗效，缩短疗程，而且可以减少不良反应，给人们带来极大的益处。
——卢琴,陈西敬,王广基.药物基因组学在药动学研究中的应用[J].中国药科大学学报,2005(05):473-476.
（七）群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学(population pharmacokinetics，PPK)由经典药物代谢动力学结合统计学原理发展而成，在新药研究早期阶段，以及新药Ⅲ、Ⅳ期临床药物代谢动力学研究等方面，得到越来越广泛的应用…。经典药物代谢动力学常规试验一般在一个给药间隔内取8～13个血样进行分析，然后据此估算个体药物代谢动力学参数，结果较准确，但由于取样点较多，一般患者难以接受，不适合在临床常规进行。PPK及其相关研究方法正是为了解决这方面的问题而诞生并发展起来的。
（1）PPK的定义
PPK即药代动力学的群体分析法，研究给定剂量方案下个体间血药浓度的变异性。它考察影响患者群体药物浓度的决定因素，主要是指PPK参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异等。群体典型值用来描述药物在典型患者群体中的处置情况。一般以参数平均值来衡量，即指有代表性的、能表征群体特性的药物代谢动力学参数。固定效应是指患者年龄、体质量、身高、体表面积、性别、种族、肝功能、肾功能、用药史、相关的合并用药情况、是否抽烟、是否饮酒、饮食习惯、环境、遗传特性等因素对药物处置的影响，这些因素是相对固定的。个体间变异以及个体自身变异都是随机性变异，但又各不相同。个体间变异主要指不同患者之间的随机误差。而个体自身变异主要指不同实验方法、不同实验研究者，以及模型设定误差等形成的变异。
（2）PPK的主要特点
由于儿童、妇女及老人等特殊群体一般不作为新药I期临床药物代谢动力学的研究对象，而且这些群体与I期临床的受试人群在病理、生理体征上有较大不同，但是，在新药临床广泛使用时，这些群体的药物代谢动力学特征对给药方案的制定又是相当重要的。PPK区别于经典药物代谢动力学，能利用稀疏的血药浓度数据来研究特殊群体特征，以及各种变异对药物代谢动力学的影响，这种特点很好地解决了经典药物代谢动力学由于伦理等方面原因难于在这些特殊群体中进行的问题，体现了其极大的优势。
（3） PPK的应用和意义
①PPK参数对个体化给药方案的制定和修改，具有重要的指导意义；
②可以定量考察患者生理、病理等因素对药物代谢动力学参数的影响；
③可应用于药物效应动力学，即PPK-药物效应动力学研究；
④为新药临床试验提供详尽的信息；
⑤对新药在临床的应用作出评价；
⑥为当前广泛开展药物治疗学、临床药物效应动力学等研究提供良好的研究方法和研究途径。
（八）新药开发与临床评价
理 想的药物要有优良的药效和较低的毒副作用同时 还应具有良好的药动学性质其中包括：适中的溶解 度；中度蛋白结合率；吸收与生物利用度较好；具有期望的靶位分布；代谢稳定性好适宜的体内时程； 具有多酶介导代谢且没有明显的酶抑制和诱导作 用；所生成的代谢产物无毒或毒性较低。在设计新的化合物时参考药物代谢动力学参数分析药物结构对参数的影响从中找出结构与代谢之间的规律 再用以指导新化合物的设计与结构优化发挥药物 代谢动力学对新药设计的指导作用。
（1）候选化合物药代特性快速评价
随着组合 化学和高内涵通量筛选技术的发展促进了活性化 合物发现这些活性化合物能否成为药物还取决于 它的药代性质、安全性等。对这些化合物药代特性评价需要有快速、简单、通用、有效的高通量筛选方法。伴随着高灵敏、高特异性液质联用的广泛应用，产生了组合药物代谢动力学评价模型和新技术。
（2）根据先导药物的药理等作用获得新的候选化合物
药物经机体代谢作用可发生活性增强或降低、解毒及产生毒性研究药物的代谢过程和发生代谢的 结构部位以便寻找和发现新的先导化合物。大部分药物进入体内经转化后活力减弱甚至消失若对药物分子进行化学修饰防止其快速失活则可增加药 物的作用。
（3）从药物代谢产物获得新药
某些药物通过生物转化过程可将无活性的化合物转化为具有特定生理活性的物质 （称前药 ）也可通过Ⅱ相酶的共价结合反应 产生有生物活性的代谢物与原型药物相比可能安全性更高因此可作为候选药物的一个来源。抗过敏药氯雷他定被吸收后很快降解为对Ｈ受体活性更强的去羧氯雷他定药效高于母体药物可直接合成该代谢物作为药用。
——林玮玮,王长连.群体药物代谢动力学原理及应用进展[J].医学综述,2008(09):1394-1397.
