第十七章 中枢兴奋药和改善脑代谢药

• 学习目标

• 1.熟悉咖啡因、尼可刹米、洛贝林、胞磷胆碱的药理作用、临床应用、不良反应和注意事项。

• 2. 了解其他中枢兴奋药的特点。

  中枢兴奋药(central stimulants)和改善脑代谢药是指能提高中枢神经系统功能活动和促大脑功能恢复的一类药物。根据其主要作用可相对分为三类：

1、主要兴奋大脑皮质的药物，如咖啡因；

2、主要兴奋延髓呼吸中枢的药物，如尼可刹米；

3、主要促进脑功能恢复的药物，如吡拉西坦。

大脑皮质兴奋药是一类在临床治疗剂量下选择性兴奋大脑皮质，并提高其功能活动的药物。临床用于颅脑外伤后昏迷、中枢抑制剂中毒等所致意识障碍。因该类药还有改善注意力、减少攻击行为等作用，故也常用于儿童精神迟钝、儿童注意缺陷多动障碍的治疗。

延髓呼吸中枢兴奋药是在临床治疗剂量下主要兴奋呼吸中枢，用于解除或改善呼吸抑制状态的药物。这类药物中，有些药不仅能兴奋呼吸中枢，而且还能兴奋中枢神经系统的其他部位，提高其功能活动，也常称为苏醒药。该类药物作用时间短，需要反复用药才能维持疗效。对于中枢性呼吸衰竭，临床主要采用人工呼吸机、吸氧等综合治疗措施以长时间维持患者的呼吸，呼吸中枢兴奋药只作为综合措施之一被使用。

促进脑功能恢复药大多作用靶点不明确，作用机制复杂，包括促进脑组织对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，增加蛋白质的合成，改善脑代谢，促进大脑皮层及海马ACh释放，保护神经细胞膜，增加脑血流等，临床用于治疗多种急慢性脑功能障碍，如脑卒中、椎基底动脉供血不足、脑外伤、老年痴呆症、药物及乙醇中毒、儿童智力发育迟缓等。

主要兴奋大脑皮质的药物

哌甲酯methylphenidate

本品是苯丙胺类药物，口服易吸收，2小时达Cmax，脑内药物浓度高于血药浓度。80%酯解成利他酸，随尿液排出，t1/2约2小时。一次服药作用持续4小时。哌甲酯对皮质和皮质下中枢有兴奋作用，可振奋精神，缓解抑郁状态，减轻疲乏感；可产生轻度欣快感和轻度食欲缺乏；较大剂量兴奋呼吸中枢，中毒剂量引起惊厥。作用机制与促进NA和DA等脑内单胺类神经递质的释放，以及抑制这些递质的再摄取有关。

哌甲酯是国内治疗儿童ADHD的主要药物，对大约70%-80%患有ADHD的患者有效。使注意力集中，学习能力提高；因药物兴奋大脑皮质，使患儿易被尿意唤醒，故也治疗小儿遗尿症；还用于治疗轻度抑郁症、发作性睡病和中枢抑制药过量中毒。治疗量时不良反应较少，偶有失眠、心悸等。大剂量时可使血压升高而致头痛、眩晕等。长期服用可抑制儿童生长发育，疗程越长身高增长减慢越明显，并可产生耐受性和依赖性，故哌甲酯属一类精神药品而受到特殊管制。高血压、癫痫、青光眼、严重焦虑、过度兴奋者以及6岁以下儿童禁用。

尼可刹米nikethamide

本品系烟酰胺衍生物，可选择性地直接兴奋延髓呼吸中枢，提高呼吸中枢对CO2的敏感性；也可刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性兴奋呼吸中枢，使呼吸加深加快。对大脑皮层、血管运动中枢及脊髓也有较弱的兴奋作用剂量过大可引起惊厥。皮下注射、肌内注射后吸收好，起效快。一次静脉注射，作用仅维持5-10分钟，作用温和，安全范围大。临床广泛用于中枢性呼吸抑制及各种原因所致呼吸衰竭。有文献报道尼可刹米用于治疗麻疹和呃逆也有显著的效果。常见的不良反应有恶心呕吐、烦躁不安、抽搐等。过量可引起血压上升、心动过速、咳嗽、出汗、呕吐、肌肉震颤和僵直等。

二甲弗林dimefline

本品直接兴奋呼吸中枢，作用比尼可刹米强100倍，亦强于贝美格。能显著改善呼吸功能，增加肺换气量，降低血CO2分压，提高动脉血氧饱和度。作用机制可能与阻断中枢GABA受体有关。适用于麻醉药、催眠药过量等各种原因引起的中枢性呼吸抑制；对肺性脑病有较好的促醒作用。静脉给药迅速出现疗效，维持2-4小时。本品安全范围小，过量易引起肌肉震颤和惊厥。故吗啡中毒者慎用，因中毒量吗啡亦可兴奋脊髓诱发惊厥。不良反应可见恶心、呕吐、皮肤烧灼感等。肝肾功能不全、孕妇及哺乳期妇女禁用。

洛贝林lobeline

本品对呼吸中枢并无直接兴奋作用，但可刺激颈动脉体和主动脉体化学感受器，反射性兴奋呼吸中枢而使呼吸加快；对迷走神经中枢和血管运动中枢也有反射性的兴奋作用。作用持续时间短数分钟，安全范围大．很少引起惊厥。临床上常用于新生儿窒息、小儿感染性疾病引起的呼吸衰竭以及CO、阿片中毒等各种原因引起的中枢性呼吸抑制。不良反应可见恶心、呕吐、呛咳、头痛、心悸等。大剂量兴奋迷走中枢引起心动过缓、传导阻滞；洛贝林有烟碱样作用，对自主神经节先兴奋后麻痹。过大剂量则可兴奋交感神经节导致心动过速、呼吸抑制甚至惊厥。其水溶液遇光、热易分解变色，应避光、阴凉处存放。

贝美格bemegride

本品直接兴奋呼吸中枢及血管运动中枢，使呼吸增强，血压微升。作用迅速，维持时间短10-20分钟。主要用于巴比妥类、水合氯醛等中枢抑制药过量中毒的解救；也用千减少硫喷妥钠麻醉的深度以加速恢复。本品选择性差，用量过大或注射速度太快可致惊厥，故应严格控制药物剂量和给药速度。

多沙普仑doxapram

本品为非特异性呼吸兴奋药，可兴奋呼吸中枢及血管运动中枢，还可通过颈动脉化学感受器兴奋呼吸巾枢，静脉注射后立即生效，持续5-12分钟，安全范围大，临床应用日益广泛。作为全麻术后催醒药物，可很快改善患者的清醒度，咽反射恢复快，可缩短气管拔管时间；对全麻诱发的寒战，静滴本品10分钟后可阻止80%的发作；也用于乙醇、镇静催眠药等急性中毒引起的中枢抑制。不良反应可见头痛、乏力、恶心、呕吐、腹泻及尿潴留、胸痛、胸闷、血压升高、心律失常，用药局部发生血栓性静脉炎等；少见精神错乱、呛咳、眩晕、畏光、发热感、多汗等；过觉表现为惊厥、不自主震嫉和反射亢进。癫痫、惊厥、严重肺部疾病患者禁用。

促进脑功能恢复的药物

吡拉西坦piracetam

本品是GABA的衍生物，具有激活、保护和修复脑细胞的作用。其作用机制可能涉及到以下几方面：①促进脑组织对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进蛋白质合成，提高大脑中ATP/ADP比值，改善脑代谢；②作用于大脑前额叶皮质，通过受体的变构效应，抑制α-氨基-3-羟基-4-异噁唑（AMPA）受体的脱敏和失活，进而增强AMPA受体的功能；③促进中枢海马ACh释放，增加前额叶皮质M受体的密度；④增加脑血流量；⑤增强脑部左右两半球间神经信息的传递。

吡拉西坦口服易吸收，易通过血-脑屏障，主要以原形由肾脏排泄，t1/2为5-6小时。临床广泛用于AD、VD、脑动脉硬化症、脑血管意外、脑外伤等原因引起的思维与记忆功能减退以及轻、中度脑功能障碍；也可用于儿童智能发育迟缓；对巴比妥、氰化物、CO及乙醇中毒后的意识恢复有一定疗效。不良反应可见口干、失眠、食欲低下、呕吐等，偶见轻度肝功能损伤。同类药物还有茴拉西坦（阿尼西坦），与吡拉西坦相比，具有作用强、起效快、毒性低的特点。

甲氯芬酯meclofenoxate

本品主要兴奋大脑皮层，能在缺氧条件下，增加神经细胞对糖的利用，改善脑细胞能量代谢；增加大脑皮质、下丘脑、基底节等的脑血流量，改善脑缺氧状态。可增加脑组织内ACh的含量，提高M受体与ACh的亲和力，而提高大脑的学习和记忆能力；清除自由基，减少脑细胞内的脂褐素沉积；促进膜卵磷脂合成，保护生物膜；激活脑干上行网状结构系统功能，产生促进苏醒作用。用于外伤性昏迷AD、药物中毒或脑动脉硬化以及脑梗死引起的意识障碍、酒精中毒、小儿遗尿症等。由于本品作用出现缓慢，故需反复用药、为避免失眠，应上午服用。

胞磷胆碱citicoline

本品为人体的正常成分，分子中含胆碱和胞嘧啶，作为辅酶参与磷脂酰胆碱的合成，促进卵磷脂的合成，修复受损的神经细胞膜，利于神经细胞再生；并能提供胆碱，促进胆碱能神经合成ACh，而增强学习记忆功能。具有兴奋网状结构上行激动系统、促进苏醒和大脑功能恢复、改变脑血管阻力，增加脑血流量而促进脑物质代谢等作用。临床广泛用于急性颅脑外伤和脑手术后的意识障碍，也适用于脑梗死、药物急性中毒、重症酒精中毒、严重感染等所致的意识障碍。用于轻、中度AD和VD的治疗，可改善患者的认知功能；对非创伤性脑出血患者的肌萎缩症具有改善作用；也可用于耳鸣及神经性耳聋等。

醋谷胺acetylglutamine

本品又名乙酰谷酰胺，为谷氨酸的乙酰化合物，能通过血脑屏障，改善神经细胞代谢，维持神经的兴奋性，并有降低血氨的作用。临床用于脑外伤昏迷、肝性脑病、偏瘫、小儿麻痹后遗症、神经性头痛、记忆力障碍及注意力不集中等症的治疗。本品可引起血压下降，应加注意。

吡硫醇pyritinol

本品系维生素B6的类似物，能促进脑内葡萄糖及氨基酸代谢，增加脑血流量，改善脑功能。对边缘系统和网状结构亦有兴奋作用。适用于脑震荡综合征、脑外伤后遗症、脑膜炎后遗症等引起的头晕、头痛、失眠、注意力不集中、记忆力减退等症状的改善，也可用于脑动脉硬化、老年痴呆症等辅助治疗。不良反应可见皮疹、恶心等。动物实验有引起子代唇裂的倾向，故孕妇慎用。肝功能不全者慎用 [1]  。