第三节   药物代谢动力学的基本概念和参数

药物的时量关系和时效关系

时量关系:血药浓度随时间的推移而发生变化的规律。  

时量曲线:以时间为横坐标、血药浓度为纵坐标，得到反映血浆中药物浓度动态变化的曲线，称其为血药浓度-时间曲线（药-时曲线、时-量曲线）。

时-效曲线的形态与分期与药-时曲线基本相似。

1.药-时曲线

非静脉途径给药的药-时曲线，一般可分为三期：

● 潜伏期：用药后到开始出现作用的一段时间。主要反映药物的吸收和分布过程。静脉注射给药一般无潜伏期。

● 持续期：指药物维持有效浓度的时间。其长短取决于药物的吸收和消除速度。

●残留期：指体内药物浓度巳降至最小有效浓度以下，但又未从体内完全消除。残留期的长短与消除速度有关，残留期长，反映药物消除慢，反复应用易引起蓄积中毒

药物消除动力学类型

药物消除动力学过程是指药物在体内经代谢和排泄，使血药浓度不断降低的动态变化过程。根据药物的消除速度和浓度关系，药物消除存在：

● 一级动力学消除(first-order kinetics)。

● 零级动力学消除(zero—kinetics)。

1.一级动力学消除

恒比消除：药物在单位时间内消除恒定的比例。是药物消除的主要类型。

● 药物转运或消除速率与当时药量成正比。

● t1/2恒定，与剂量无关。

● 一次给药曲线下面积（AUC）与剂量成正比。

● 一次给药，药物消除分数取决于t 1/2，约经5个t1/2时，药物基本消除完全;多次给药，约经5个t1/2血药浓度达稳态。

2.零级动力学消除

恒量消除，单位时间内消除恒定的数量。

● 药物的消除速率与血药浓度无关。

● 当用药量超过机体最大消除能力时或机体消除能力低下时，药物按零级动力学消除。

药动学参数

一、血浆半衰期：（half life time，t1/2）

血浆中药物浓度下降一半所需要的时间，反映药物在体内的消除速度的重要指标。

临床意义：

①作为药物分类的依据，长、中、短效等。

②确定给药间隔时间（给药次数）；通常1个t1/2

③预测连续给药达到稳态血药浓度的时间；4~5个t1/2

④预测停药后药物基本消除的时间。经过5个t1/2，体存药量在5%以下，可认为药物巳基本消除。

二、生物利用度（bioavailability，F）

药物经血管外给药后，被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物制剂吸收程度的指标。

药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋形剂的差异、生产工艺的不同以及给药途径都可影响生物利用度，从而影响临床疗效。

生物利用度包括绝对生物利用度和相对生物利用度。

1.绝对生物利用度

可用于评价同一药物不同给药途径的吸收率大小。

2.相对生物利用度

用于评价同一制剂不同生产厂家的吸收率差异或同一厂家的不同批号药品间的吸收率差异。

三、多次给药的血药浓度变化和给药方案

临床治疗中多数药物常需连续多次给药，才能维持有效血药浓度，达到预期疗效。

稳态血药浓度：也称坪浓度、坪值。达到稳定水平的血药浓度。

坪浓度：当每次用药剂量（X0）和给药间隔时间（T）均相同时，给药过程中血药浓度可依次递增，药时曲线呈锯齿形上升，约经过4~5个半衰期，当给药速度与消除速度达到平衡时，血药浓度将在一个相对稳定水平范围内波动。此时血的血药浓度称为血药稳态浓度又称坪值，坪浓度是多次用药的常用指标之一，对于指导临床用药有实际意义。血药稳态浓度分为稳态峰浓度和稳态谷浓度。

（1）坪浓度的高低与一日的给药总量成正比。一日给药剂量越大，坪浓度越高。因此调整一日用药总量，可改变坪浓度的高低。若一日总量不变，而增加或减少给药次数则坪浓度不变。因此，临床上有些药物常规定一日总量，分几次给药可酌情而定。

（2）坪浓度峰谷的波动范围与每次用药量及用药间隔成正比。一日给药总量不变，服药次数越多，每次用药量越小，血药浓度的波动也越小。对于安全范围较小的药物，宜采用少量多次分服的给药方案 。

（3）可预测药物达坪时间和基本消除时间。达坪时间约为4～5个t1/2；单次给药或停药4～5个t1/2，体内药物可基本消除。

（4）采取首剂加倍（负荷剂量）的给药方法可迅速达到坪浓度。即首次剂量给予负荷剂量（2X0），然后再给予维持剂量（X0），按t1/2给药，经给药1次即可达坪浓度，临床上对于危重患者可采取此种给药方式。

1．等量分次给药方案

约经过5个半衰期，达到稳态血药浓度。

2．负荷量—维持量给药方案

负荷量定为每次维持量的加倍量（首剂加倍），后改用维持量。按t1/2给药，给药1次即可达坪浓度。

3．间歇给药方案

采用用药间隔大于半衰期的用药方法，药-时曲线呈间歇形脉冲形式。如长期用糖皮质激素采用隔日疗法，目的是减少其不良反应的发生率。

4．个体化给药方案

在临床实际用药中，既要考虑群体的药动学参数外，更要结合病人的体质、病情、并发症等因素，选择和调整适宜的剂量、疗程、用药间隔，做到剂量个体化，以提高疗法，减少不良反应。