第十三章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
1.掌握左旋多巴的药理作用、临床应用、不良反应和注意事项。
2.熟悉其他拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药的作用特点和临床应用。
3.了解治疗阿尔茨海默病药的分类、常用药的作用特点和临床应用。
定义
抗帕金森病药，指的主要治疗帕金森病所引起的静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调等症状的一类药物。
疾病介绍
帕金森病(Parkinson disease，PD)又称震颤麻痹（paralysis agitants），是一种渐进性的神经系统退行性疾病，1817年，英国内科医生詹姆斯·帕金森博士最早系统描述了PD。其主要症状表现为震颤、肌强直和运动性功能障碍，也就是运动迟缓，僵直，休息时颤抖，躯干前驱倾向和站立不稳。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化呈上升趋势。帕金森病分为两类，一类是原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。另一类是继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。
发病机制
从病理学上讲，帕金森病的症状主要是由于黑质中多巴胺能细胞的逐渐减少和黑质纹状体通路的退化。
目前认为，病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路，是黑质中的多巴胺能神经元变性，多巴胺合成减少，纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，因而出现一系列肌张力增高的症状。（老年血管硬化，65岁以上发病率大于1%）。
药物分类
到目前为止，还没有治愈帕金森病的方法，但是存在一些可利用的药物。PD的药物治疗主要分为两大类：抗胆碱药物和影响多巴胺能的药物。
1. 拟多巴胺药
1.1 多巴胺前体药
左旋多巴（levodopa ，L-dopa）：
由酪氨酸羟化而来，是体内合成NA的中间物。
①药动学
口服左旋多巴在小肠上段迅速吸收。血浆t1/2为1～3h，吸收后在首次通过肝脏时被肝脏的脱羧酶脱羧成为多巴胺，多巴胺不易通过血脑屏障，仅不足1%的左旋多巴转运到脑内。因此，同时应用外周脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）可显著增加脑内可利用的左旋多巴而减少左旋多巴用量，又可减少外周多巴胺引起的不良反应。左旋多巴及代谢产物多经肾排出，少量经肠道排出。
②临床应用
1）治疗各型PD病人，但对氯丙嗪类等抗精神病药引起的 PD无效（氯丙嗪阻断DA受体）；2）对轻症及年轻患者疗效好,对重症或年老体弱者疗效较差，治疗效果与残存神经元数量有关；3）对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效较差；4）作用慢、持久、随用药时间延长，疗效增加，1~6个月可获最好疗效。
③不良反应
早期不良反应
1）胃肠道反应：初期恶心、呕吐、食欲减退，80%与CTZ有关。长期偶见溃疡、出血和穿孔。
2）心血管反应：直立（体位）性低血压、心律失常。
长期不良反应
3）运动过多症（运动障碍）：不自主的异常运动，如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作等。——纹状体内DA过多，或有对DA超敏现象，必须减量。
4）症状波动： “开—关现象”， “开”时患者活动正常或几近正常，“关”时而后又出现全身性或肌强直性运动不能，严重妨碍病人的正常活动。——多发生在长期用药后。
5）精神障碍：表现为激动、焦虑、失眠、多梦等。可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。可用氯氮平治疗。
④相互作用
1）维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。
2）抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效，因此不宜与之合用。
3）肾上腺素受体激动药加重左旋多巴（实为多巴胺）对心脏的不良反应，故不宜合用。
1.2 左旋多巴的增效剂
外周多巴脱羧酶抑制剂——卡比多巴（carbidopa）
较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，由于不易通过血脑屏障，故与左旋多巴合用时，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性，从而减少多巴胺在外周组织的生成，同时提高脑内多巴胺的浓度。这样，既能提高左旋多巴的疗效，又能减轻其外周的副作用，所以是左旋多巴的重要辅助药。单独应用卡比多巴则基本无药理作用，临床上用卡比多巴与左旋多巴按1:10或1:4配伍制成复方制剂。
选择性单胺氧化酶抑制剂——司来吉兰（selegiline）
高选择性的MAO-B抑制剂。体内MAO有两种，即存在于肠道的MAO-A型和主要存在中枢的MAO-B型，它们共同参与酪胺和DA的降解。此药可选择性抑制B型，抑制纹状体中DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA。
本药又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中氧自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。
①临床作用
与左旋多巴合用，可增强疗效，减少后者的剂量和副作用，使 “开-关”现象消失。
硝替卡朋
①临床作用
1）既能减少左旋多巴的降解左旋多巴又能减少3-O-甲基多巴对其进入脑的竞争性抑制作用提高左旋多巴生物利用度和在纹状体中的浓度。
2）与左旋多巴合用时适合治疗伴有症状波动的患者对长期服用左旋多巴出现的“开-关”反应有效。
1.3 DA受体激动药
溴隐亭（bromocriptine）
又名溴麦角隐亭，是半合成的麦角生物碱，为多巴胺受体激动药。
近年发现，黑质-纹状体多巴胺受体尚可分为D1、D2两种亚型，并认为多巴胺在D2受体处不足时可引起帕金森综合征。溴隐亭能选择性兴奋D2受体，故可用于帕金森病的治疗。本品对重症患者疗效佳，可能是重症患者多巴胺受体有去神经敏化之故，与左旋多巴合用效果更好。可减少催乳素和生长素的分泌，用于治疗肢端肥大症和回乳。可引起幻视、幻听。
①临床作用
对多巴胺受体有直接激动作用，由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者。
1.4 促多巴胺释放药
金刚烷胺（amantadine）：
一种人工合成的抗病毒药，临床发现对帕金森病有效。
①临床作用
可缓解帕金森病的肌肉僵直、震颤和运动障碍，其疗效优于抗胆碱药，但不及左旋多巴。此药特点为显效快、用药后48h作用已达高峰，但疗效维持时间短。常与左旋多巴合用发挥协同作用。当患者不能耐受L-DOPA时可选用本药
②机理
1）促使多巴胺能神经元释放多巴胺
2）抑制多巴胺的再摄取
3）直接激动多巴胺受体
③不良反应
长期用药后，常见下肢皮肤出现网状青斑，踝部水肿，偶致惊厥，癫痫患者禁用；日剂量超过300mg，可致失眠、精神不安及运动失调等
2. 抗胆碱药
苯海索（trihexyphenidyl）
又称安坦（artane），为人工合成的胆碱受体阻断药。疗效不如左旋多巴。
本品可阻断纹状体内M胆碱受体，以恢复胆碱能神经与多巴胺能神经的功能平衡。其外周抗胆碱作用较弱，仅为阿托品的1/10～1/3。临床用于脑炎或动脉硬化引起的帕金森病，对改善流涎有效，减轻震颤明显，但改善僵直和运动迟缓较差。
①临床应用
1）轻度帕金森氏病
2）不能耐受左旋多巴的病人或禁用的患者
3）和左旋多巴合用——协同
4) 治疗抗精神病药引起帕金森综合征
②不良反应
口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、视力模糊等阿托品样副作用。青光眼、前列腺肥大患者慎用。
临床药物评价
帕金森病病因及发病机制的研究正在发展，目前尚无预防或根治此病的公认的办法，上述各种治疗思路各有依据，各种药物治疗虽都可能使病人症状在一定时间内获得一定程度的好转，但几乎皆不可能阻止本病的自然发展。
长期应用左旋多巴类药，特别在剂量过大时，脑内DA升高，在MAO-B催化下产生自由基，是增加或加重神经元变性，导致本品久用后疗效渐减的促成因素之一。所以，近年来神经科临床医师中有人主张，在病人病情允许的条件下宜尽量推迟开始应用左旋多巴的时间，在应用中应注意掌握剂量、疗效与不良反应之间的关系，达到一定程度的疗效即可，不宜追求所谓“最大疗效”，更宜严防超量。
抗氧化治疗虽然提出了保护神经细胞，延缓疾病进展的目的，但经验尚待总结确认。医生必须根据病人病情选择药物，并随时调整。
参考文献
1.阿丽塔,刘晓婷,王敏.抗帕金森病新药的研发进展[J].中国药事,2012,(第6期).
2.叶龙,宋磊,杨飞,张伟.抗帕金森病小分子药物的研究进展[J].医药导报,2015,(第8期).
3. 龙海丽.帕金森病的诊断治疗和研究进展[J].数理医药学杂志,2017,(第1期).
4. 李凡,侯兴普,李林,律涛,杜玉民.抗帕金森病药Istradefylline的合成[J].中国医药工业杂志,2010,(第4期).
1 AD的发病机制假说
阿尔茨海默病是在 1906年首次由德国精神病学家和神经发病学家Alzheimer Alois发现、并以其名字命名的老年痴呆，是一种慢性神经退行性疾病。AD的主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。目前的研究表明，AD患者的主要病理学特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集成老年斑，细胞内 Tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结（NFT）和神经元死亡。近年来，针对 AD的发病机制，在早期的胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说和 Tau蛋白假说等基础上，研究相对较少的炎症假说、胰岛素假说、氧化不平衡假说和基因突变假说也越来越受关注。AD的具体发病机制目前尚未完全研究透彻，只是存在多种假说，包括胆碱能神经元假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等[1]。然而，AD是由遗传因素和环境因素共同引发的一种复杂性疾病，单一的假说并不能解释 AD的全部发病特征。
2针对胆碱能神经元假说的药物
乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是到目前为止，临床上使用最为广泛的AD治疗药物。FDA批准用于治疗AD的 5种药物中除了美金刚属于NMDA受体拮抗药外，其余 4种[他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、加兰他敏（Galanthamine）和卡巴拉汀（Rivastigmine）]均属于 AChEI。其中，他克林由于肝毒性较大，已逐渐被其他 3种药物取代。但是最新的研究发现，他克林可抑制 AD患者脑中分泌出来的微管蛋白和微管结合蛋白的磷酸化过程，提示他克林具有作用于除AChE以外的其他治疗AD的新靶点。Minarini A等合成的他克林衍生物中部分候选药物的肝毒性较低，且具有抑制胆碱酶活性、抗氧化、钙离子拮抗和金属螯合等作用。因此，他克林衍生物有望成为新的多靶点AD治疗药物。多奈哌齐是一种可逆性的 AChEI，其活性较他克林强，且选择性高、无肝毒性，是继他克林之后的轻、中度 AD患者的首选治疗药物。近年，使用更高剂量的多奈哌齐用于改善患者的长时记忆是研究热点，但研究结果存在诸多争议。加兰他敏是胆碱酯酶的一种竞争性可逆抑制剂，同时能够调节神经元烟碱型受体（N受体）的活性，且吸收较好，作用时间较长。但有研究表明，加兰他敏的治疗效果有限，对 AD患者各项心理测试指标并非都有提高作用。卡巴拉汀的结构与乙酰胆碱类似，因此可作为 AChE的结合底物，与乙酰胆碱竞争结合 AChE形成氨基甲酰化复合物，使得乙酰胆碱在一定的时间内可以不被水解，从而促进乙酰胆碱能神经的传导。卡巴拉汀与 AChE的结合属于“假性不可逆性”抑制，可抑制酶活性达 10 h左右，且其对 AChE的抑制具有剂量依赖性，高剂量（每日 6～12 mg）对AD患者的认知功能等方面具有较好的改善作用。卡巴拉汀可同时对 AChE 和BuChE 有抑制作用。更有研究证实，AD 患者服用卡巴拉汀后，其脑脊液中 BuChE 明显减少，患者认知功能显著改善。还有证据显示，BuChE与认知功能改善的相关程度高于AChE。所以，目前已有研究者合成了大量的卡巴拉汀类似物，以期从中选出 AChEI 活性较高、选择性更好且同时具有抑制 BuChE活性的药物，同时也希望能够选择出具有专一活性的 BuChEI，以拓展AD治疗药物的研发方向。石杉碱甲（Huperzine A）是从石杉科植物千层塔中提取出的一种生物碱，是一种强效的胆碱酯酶可逆抑制剂。其作用特点与卡巴拉汀相似，但作用维持时间比卡巴拉汀长。石杉碱甲属于非竞争性的 AChEI，且同时对 NMDA受体具有拮抗作用。石杉碱甲目前在国内用于治疗 AD较普遍，且价格相对较低、安全指数大、稳定性好。但是，由于未被美国 FDA批准用于治疗AD，所以在国外的应用较受局限。近年来，AChEI 的研究主要集中在植物来源的胆碱酯酶抑制剂及其衍生物，包括生物碱类、萜类、莽草酸衍生物类等。但从它们中直接提取或仿照合成的胆碱酯酶抑制剂的作用效果并不理想，如毒扁豆碱的苯羟基丙氨酸衍生物的Ⅱ期临床试验表明，其能提高 AD患者的认知能力，但Ⅲ期临床试验则发现与安慰剂组患者比较差异并无统计学意义。所以，针对植物来源的胆碱酯酶抑制剂或其衍生物，还需作进一步的基团修饰，才有望研究出疗效更好的胆碱酯酶抑制剂[2]。
3针对Aβ毒性假说的药物
Aβ毒性假说是 AD致病机制中占主导地位的学说。Aβ主要是由α、β和γ分泌酶分泌不正常，引起 APP水解异常所致。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量积累，形成Aβ老年斑，促使神经元细胞损伤或死亡。近年，2种针对 Aβ的被动免疫疫苗 Bapineuzumab和 Solanezumab在Ⅲ期临床惨遭失败，但依据这一假说而研究的药物种类仍很多。
4针对Tau蛋白假说的药物
Tau 蛋白与 Aβ一样，都是 AD 药物开发的重要靶点。但是，由于近期针对Aβ假说的药物的开发陷入了僵局，越来越多的研究者将研究重点转向了以 Tau 蛋白为靶点的药物研究。其研究对象主要可分为 3种，即 Tau蛋白聚集抑制剂、促进 Tau蛋白分解的复合物和Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。研究表明，可溶性的 Tau蛋白在转变成寡聚体和纤维丝的过程中会产生神经毒性。因此，抑制 Tau蛋白聚集成多聚体结构也许能阻止毒性的产生，同时还能增加单体 Tau蛋白的含量以达到稳定微管的作用。亚甲蓝（MTC）已被众多研究者认为是最有发展前途的 Tau蛋白聚集抑制剂之一，因为它不仅能起到抗氧化作用，还能减少 Aβ寡聚化，更重要的是 MTC 对 Tau蛋白聚集抑制作用更好。MTC 的Ⅱ期临床研究已证明其对轻、中度 AD 患者有治疗效果，Ⅲ期临床研究也正在启动中。其他 Tau蛋白聚集抑制剂如罗丹宁、氮杂卡宾等目前都还处于前期研究阶段。GSK-3、CDK5 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是与 Tau蛋白高度磷酸化紧密相关的酶，但目前针对这些靶点开发的药物主要还是集中在 GSK-3。针对 GSK-3 靶点，研究得比较多的是金属锂和 2-丙基戊酸钠。但由于 GSK-3作用的底物不仅仅是Tau蛋白，一旦升高或降低GSK-3浓度会造成其他代谢途径的变化而影响到机体的正常功能，所以针对 GSK-3靶点的药物开发进展比较缓慢。同时，增强细胞内 Tau蛋白的降解也是较有效的方法，如免疫治疗、泛素化、热休克蛋白抑制剂的开发等，这些工作也取得了一定的进展[2]。
5针对炎症假说的药物
AD的炎症假说属于 AD发病机制的一个小分支，因为它对 AD的发病影响是建立在其他假说的基础之上的。针对炎症假说所提出的治疗药物主要是非甾体抗炎药（NSAIDs），已有研究证明 NSAIDs可调节哺乳动物细胞γ分泌酶的活性，且小鼠实验也证明 NSAIDs有调节γ分泌酶活性的作用。流行病学研究发现，携带 ApoE4等位基因的人群长期使用 NSAIDs可降低患 AD和认知障碍的危险性。NSAIDs可分为非选择性环氧合酶（COX）-1抑制剂和选择性 COX-2抑制剂两大类。然而，一系列的临床研究证明，其中强的松、罗非考西、尼美舒利和双氯奈芬等对减缓 AD的发病进程并没有明显的作用；只有吲哚美辛可起到延迟 AD发病进程的作用，但其副作用较大，故临床限制使用。NSAIDs在一定程度上似乎起到了延缓 AD疾病进程的作用，但耐受性和不良反应等将限制其用于临床治疗AD。因此，NSAIDs用于治疗AD并不具备良好的前景。
6 中药抗AD药物研究
由于中药在治疗 AD 疾病方面有着悠久的历史和丰富的经验，因此近年来，国内外众多学者从中药及其有效成分着手，针对治疗 AD 的天然药物进行广泛的研究。我国中药资源丰富，从天然产物中筛选和开发疗效确切、安全无毒的防治 AD 的单味中药、中药有效成分及复方制剂等具有独特优势。目前，由于 AD 的发病机制不明确，这为 AD 治疗药物的研发带来了一定困难，但同时也为中药在 AD 中的作用研究带来了契机，中药作用温和持久且副作用小，且中药更注重机体整体的协调，也许将给 AD的治疗开创新的局面。石杉碱甲、银杏叶提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人参皂苷等天然产物在 AD 治疗中的应用及已经完成的临床前研究，有着重要的开发潜力[3]。
7 展望
从目前研究的 AD发病机制来看，AD的致病因素是非常复杂的。文中综述的所有假说可能并未完全将其概括，一些还处于初步研究阶段或未被发现的机制，如线粒体动力学失衡假说、Ca浓度失衡假说、小胶质细胞影响假说等也许能够丰富对AD致病因素的描述。在AD发病机制尚未完全研究清楚之前，针对 AD的治疗只能是对症治疗，这并不能从根本上治愈 AD 患者。所以，找到可逆转疾病进程的药物才是攻克AD这一疾病的关键。众多临床试验失败的教训提示单一靶点的治疗对于AD这种复杂疾病很难奏效。而多靶点药物和鸡尾酒组方药物可能是未来AD药物研发的一个重要方向。此外通过小分子化合物促进神经再生也可能是一种新的研发策略。中国在天然产物研究方面具有得天独厚的优势，很多天然产物都具有多靶点的药理学活性，并且对神经再生有促进作用，都值得进一步深入开发[4]。
