第四章 影响药物作用的因素

学习目标：

1.掌握剂量，安全范围，治疗指数，效能，效价，强度，耐受性和配伍禁忌的概念。 

2.熟悉影响药物作用的因素。

每个药物都有其固有药理作用和效应，但药物进入积极产生的药理作用和效应会受药物方面和机体方面诸多因素的影响，这些因素可以使药物效应增强或减弱，也可发生作用性质的改变，因此如果不了解影响药物作用的因素，不结合病人的具体情况加以调整，就难以使药物治疗达到最大疗效和最少不良反应的目的。

第一节    药物方面的因素

一、药物结构

一般说来，化学结构相似的药物及其作用相似，如朋友同类药物的化学结构相似，其抗菌谱和抗菌作用也相似，但化学结构相似的药物也可表现相反或拮抗作用，如维生素k与华法等结构相似的作用，相反前者能促进凝血过程，后者能对抗凝血过程。

二、药物剂量

1.剂量

药物剂量与药物效应密切相关。

量-效关系：剂量的大小可决定药物在体内的浓度，在一定范围内，剂量越大血药浓度越高，作用也越强。量-效关系按药理效应的性质可以分为量反应型量-效关系和质反应型量-效关系。

⑴量反应型量-效关系

相信谁要物剂量或浓度的增减，呈连续性的量变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示这称为量反应型量-效关系.例如心率的加快或减慢，血压的升降，血糖浓度的升高等。

⑵质反应型量-效关系

药理效应不随药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，称为质反应性量-效关系，质反应以阳性或阴性、全或无的方式表现，例如死亡与生存，有效与无效惊厥与不惊厥等。

2.量-效关系中常用术语

⑴ 无效量：是指由于用药剂量过小，不呈现任何治疗效应的剂量

⑵最小有效量：指药物达到开始出现药效的剂量。

⑶最大治疗量：是指药物呈现最大治疗效应，且又不引起毒性反应的剂量又称剂量，极量是安全用药的极限，如果没有特殊需要，一般用药不需超过极量。

⑷治疗量（常用量）：指临床常用有效剂量范围。它比最小有效量要高，又比药物极限量要低。

⑸最小中毒量：指药物已超过极量，使机体开始出现中毒的剂量。

⑹致死量：指引起机体死亡的剂量。

⑺安全范围：指最小有效量与极量之间的范围。是95%有效量与5%致死量之间的距离ED95 ~LD5之间的距离，其范围越大药物越安全，安全范围广的药物，其安全性大；安全范围窄的药物，其安全性小。

以上是临床应用的各种剂量。此外，在实验研究中，还要引用统计学计算的两种剂量：半数致死量（LD50）及半数有效量（ED50）。

⑻半数致死量：指给一定数量动物投药后，引起半数动物死亡的剂量。并以半数动物死亡为标准，作为测定药物急性毒性的指标。半数有效量：指药物在一群动物中引起半数动物阳性反应的剂量。半数致死量越大，半数有效量越小，则表明药物的安全度越高。

⑼治疗指数TI:（LD50/ED50）作为药物安全度的指标。其比值越大，则安全度越高；其比值越小，则安全度也就越小。这个比值常称为治疗指数。但治疗指数非常大的药物也非绝对安全，例如治疗指数非常大的青霉素可引起过敏性休克而危及生命。

⑽效能和效价强度：效能是指药物产生最大效应的能力；效价强度是指达到某一效应所需要的剂量，用于作用性质相同的药物之间等效剂量的比较，达到同等效应时所用剂量小者效价强度高，用药量大者效价强度低。效能和效价强度反映药物效应的不同性质，两者无平行关系及效能高的药物其效价强度不一定高，效价强度低的药物，其效能也不一定低。效能和效价强度两者具有不同的临床意义，在临床用药时，均可作为选择性药物和确定剂量的依据。

图需补充

▶ 剂量过小，难以产生药理效应；剂量过大，易产生毒性反应，故临床一般采用常用量。

▶ 同一药物在不同剂量时，对机体的作用强度不同，用途也不同。

如：地西泮，在低剂量下即可产生抗焦虑作用；剂量增加，可产生镇静催眠作用；剂量再增加，则有抗惊厥、抗癫痫等作用。

▶ 在一定范围内，随着给药剂量的增加，药物作用逐渐增强;超过一定范围，随着给药剂量的增加，可产生药物的不良反应或中毒。

如：螺内酯剂量100mg，对男性乳房没有明显的影响；200mg时，乳房增大者有1/6；300mg时，乳房增大者有3/11。

三、药物制剂

一种药物常可制成多种不同的剂型。同一药物剂型不同，其吸收的速度和程度不同，生物利用度也不同。

口服剂型按药物的生物6度来表示，一般其大小顺序是溶液剂＞混悬剂＞散剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣剂注意的是，不同厂家的相同药物的同一制剂，甚至同一厂家同一药物不同批号的同一制剂，均可因生产工艺的微小差异造成生物利用度或成分的改变，从而影响药效，临床用药时特别应用安全范围小的药物时，应尽量给予同一病人连续应用同一厂家的同一制剂，最好是同一批，否则可能会因为更换不同厂家或不同批号的药物而发生原有药效减弱或增强，甚至无效或中毒的现象。

四、给药途径

（1）口服法；（2）注射法；（3）吸入法；（4）舌下给药和直肠给药法；（5）皮肤、粘膜给药法

 常用的给药途径：门诊、口服、急救、注射。给药途径可直接影响药物的作用。对大多数药物而言，给药途径不同，药物效应出现的快慢和强弱不同。静注>吸入>舌下给药>肌注>皮下注射>口服>皮肤给药

对少数药物来说，给药途径不同，有时会使药物效应发生质的变化。因此，临床用药应根据病情需要和制剂特点选择适当的给药途径。

如：硫酸镁口服给药具有导泻和利胆作用，而注射给药则产生抗惊厥和降压作用。

五、给药时间和次数

（1）用药的次数：应根据病情需要和药物在体内 消除速度而定，一般以药物的半衰期为参考依据。肝、肾功能不全时，应适当调整给药间隔时间。

（2）给药的时间：不同药物选择合适的用药时间对增强药效、减少不良反应有重要意义。一般来说，饭前给药有利于药物吸收，起效快。

◆ 刺激性大的药物宜饭后服用。

◆  催眠药应在睡前服用；

◆ 助消化药宜在饭前或饭时服用；

◆  驱肠虫药宜空腹服用。

机体在昼夜24小时的不同时间对药物的敏感性有差异

◆  硝酸甘油抗心绞痛的作用是上午强而下午弱，故早上给药疗效好；

◆  哌唑嗪治疗高血压患者，上午给药较易引起体位性低血压，晚上用药这种现象较少发生；

◆  皮质激素的分泌有昼夜节律性，分泌高峰在上午8小时左右。长期服用激素的患者，在早晨一次给药对肾上腺皮质分泌的抑制作用最小。

六、给药速度

给药速度，有时可影响药物疗效，给药时的速度对药物作用的影响尤为突出，静脉滴注速度，应根据病人的病情年龄和药物性质确定，对于一般药物成人长滴数为每分钟40~60滴，而强星耀生药要含钾药中枢兴奋药的药物的低速为每分钟20~40滴。滴速过快则容易引起严重的不良反应，护士在使用这些药物时一定要把握好给药的速度，而在使用甘露醇静脉滴注治疗脑水肿时则应调节滴速为每分钟100滴以上，否则就不能迅速提高血浆渗透率，要达到脱水的目的，但是对于心肺肾功能不全的病人，低速不宜过快，以免加重心脏负担。

七、疗程

用药疗程是指为达到一定的治疗目的而连续用药的时间。疗程长短主要取决于病人的病情及病程，一般在症状消失后即可停药。当用抗菌药物治疗某些感染性疾病时，为了巩固疗效和避免耐药性产生，往往在症状消失以后尚需保留一定时间用药。一般对毒性大或消除慢的药物，临床常规定一日的用量和疗程，以避免蓄积中毒。

八、联合用药

1.联合用药

两种或两种以上的药物同时或先后使用称为联合用药或配伍用药。

（1）结果：

◆ 协同作用：药物联合使用时其药理作用增强

◆ 拮抗作用（对抗作用）：药理作用减弱。

（2）目的：

◆ 达到多种预防治疗目的，

◆ 提高疗效

◆ 减少不良反应 

◆ 防止病原体产生耐药性  

◆少单个药物应用剂量，以降低单药毒性反应的发生率

2.药物相互作用

药物相互作用是指同时或先后使用两种或多种药物时，而引起的药物效应或毒副作用的变化。药物相互作用发生的途径，既可通过影响药效药动学发生，如影响血浆蛋白结合率影响药酶活性影响吸收的，也可通过影响药效学发生如影响与受体的结合，影响地质的释放等。药物相互作用可能使药效加强或不良反应减小，是联合用药的目的；药物相互作用也可能使药效降低或药物毒性加强，此为不良的药物相互作用，是联合用药时应注意避免的。

（1）药动学的相互作用

主要通过影响血药浓度达到效应。 

影响吸收：如铁剂可与四环素类药物形成可溶性难解离的络合物，互相影响吸收。

影响分布：如阿司匹林、对乙酰氨基酚或保泰松与华法林合用时，可将华法林从血浆蛋白结合位点上置换下来，使其血中游离型浓度增高，抗凝作用增强甚至导致出血反应。

影响代谢：如苯巴比妥为药酶诱导剂，与华法林合用时，可使华法林的代谢加快而抗凝作用减弱。

影响排泄：如丙磺舒与青霉素合用时，可减少后者的分泌排泄，从而延长其作用时间。

（2）药效学相互作用

①协同作用指两药联合应用，使原有的药效增强。

相加作用：如阿司匹林与对乙酰氨基酚合用；β受体拮抗药阿替洛尔与利尿药氢氯噻嗪合用；

增强作用：SMZ+TMP，作用明显,延缓耐药性产生；

增敏作用：如呋噻米可使血钾降低，从而使心肌对强心苷的作用敏感，易引起心脏毒性反应。

注：协同作用可使疗效增强，有时也会使毒副作用增加，如链霉素与肌松药合用时，可加强或延长肌松药的作用，甚至引起呼吸麻痹。故在利用药物协同作用时应注意趋利避害。

②拮抗作用指联合用药后使原有的效应减弱。

药理性拮抗：是指一种药物与特异性受体结合后，阻止激动剂与其受体结合。如β受体拮抗药普萘洛尔可拮抗异丙肾上腺素的β受体激动作用；

生理性拮抗：是指两个激动剂分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。如组胺可作用于H1组胺受体，引起支气管平滑肌收缩，血管扩张、通透性增加，引起血压急剧下降甚至发生休克；肾上腺素可激动β肾上腺素受体，使支气管平滑肌松弛，血管收缩，可迅速缓解休克。

还有生化性和化学性拮抗，临床上多将药物间的协同作用用于增强疗效，而采用拮抗作用减少药物毒副作用或解救药物中毒。

（3）配伍禁忌

药物在体外配伍时直接发生的物理或化学性相互作用，出现混浊、变色、沉淀、分解等以至药效降低、失效或毒性增强的现象。

如：去甲肾上腺素或肾上腺素在碱性溶液中氧化失效；

    红霉素在生理盐水中易析出结晶沉淀，其只能置于葡萄糖溶液中作静脉滴注；

    青霉素在葡萄糖溶液中不稳定，其代谢物易引起过敏反应。

在配制药物或配伍用药时应认真查对“药物配伍禁忌表”， 以避免产生配伍禁忌。