第三节 细菌耐药性与防细菌耐药突变策略
一、 细菌耐药性
细菌耐药性是指细菌对抗菌药物不敏感的现象，是细菌自身生存过程中的一种特殊表现形式。
目前，细菌耐药性已成为感染性疾病治疗的严重问题，是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。滥用抗菌药物通过治疗选择机制加速微生物耐药基因的形成，耐药基因通过结合、转导和转化等传播方式，使得耐药微生物越来越多，耐药速度越来越快，耐药程度越来越重，甚至出现多重耐药现象。耐药造成的后果越来越棘手，耐药造成的负担越来越不堪承受。例如青霉素自从1943年问世到1976年分离出第一株耐药菌株 ,经历了30多年; 1971年美国批准用于治疗淋病的大观霉素到了1985 年即发现耐药菌株，经历时间15年;现在有的药物只要几年时间就产生耐药，美国在2000年4月批准问市的“超级抗菌药”利奈唑胺( linezolid )，在同年的5~12月已有5例耐药报告。
总的来说，在人类和细菌近一个世纪的竞争中，抗菌药仅保持了微弱的领先地位。
越来越多的证据表明，目前细菌产生耐药速度已超过了新药开发的速度。一股新的抗菌药物从研发到上市的时间周期平均在10年左右，而发现对此耐药的细菌仅需2年左右时间。部分悲观的学者甚至认为，21世纪人类将重新回到没有抗微生物药物的时代，大量的传染性疾病将重新危害人类生命。
多重耐药性与交叉耐药性
1.多重耐药性(MDR )指病原体同时对多 种抗微生物药物发生的耐药性。
2.交叉耐药性指病原体间的耐药性 互相传递，使得多种病原体同时对某种抗菌药或某种病原体对某类抗菌药敏感性降低。交叉耐药性多见于结构相似的抗菌药物之间，如目前大肠埃希菌对喹诺酮类的交叉耐药率已超过60%。
二、防耐药突变浓度理论与防细菌耐药突变策略
(一)防耐药突变浓度理论的相关概念
1.防耐药突变浓度 防耐药突变浓度( mutant prevention concentration, MPC )指抑制细菌耐约突变菌株被选择性富集打增所需的最低抗菌药物浓度，是评价抗菌药物抗菌效能，反映药物抑制耐药突变菌株生长能力大小的新指标。
2.突变选择窗 以MPC为上限、MIC为下限的浓度范围被称为突变选择窗(window, MSW )。由于MICgg能更准确地测定,因而更适合作为突变选择窗的下限。
3. 选择指数 选择指数( selection index, SI )是MPC与MIC之比，用于比较抗菌药物诱手长突变菌株产生的能力。SI越大表明抗菌药物诱导产生耐药突变株的能力越强。
4.选择性压力 选择性压力( seletive pressure )是抗菌药物浓度。时间曲线上,低于MIC的曲线下面积。选择压力越大越易诱导产生耐药菌株。
(二)防耐药突变浓度与突变选择窗的临床意义
当血清最大药物浓度Cm<MPC时，该药单药治疗将选择出耐药突变菌,因此，单药治疗仅适合于Cmax>MPC的药物。MSW表示可产生耐药菌株的药物浓度范围，MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。当药物浓度低于MIC,虽不能杀灭致病菌但也无选择压力，因此无耐药突变菌株产生。如药物浓度在MIC与MPC之间，可将敏感菌杀灭，而造成耐药菌株富集扩增，选择出一步耐药突变菌株，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。药物浓度高于MPC,既可杀灭敏感菌也可杀灭-步耐药菌，不仅可以临床治疗成功，而且不会出现耐药突变。
(三)基于防耐药突变浓度与突变选择窗的治疗策略
1.药物选择 应选择浓度既高于MIC,又高于MPC的药物，才既能杀灭细菌，又能防止细菌耐药。凡是MPC低、MSW窄的药物是最理想的抗菌药物，或者药物浓度在MSW上的时间越长越好。
2.关闭或尽量缩小MSW
(1 )缩短血浆药物浓度在MSW内的时间:首剂宜使用大剂量抗菌药物使其浓度快速达到峰浓度迅速通过MSW，延长其血药浓度在MPC上的时间。吸收和消除速度均快的抗菌药物,其血药浓度能快速达到较高浓度，越过MSW，在治疗结束后抗菌药的浓度迅速降低穿过MSW，药物在MSW内时间( Tmsw)会较短，降低筛选出耐药菌株的可能。吸收和消除速度较慢的药物则宜选用静脉给药的方式达到血药浓度的快速提高。
(2)联合用药关闭MSW:联合用药一直是临床 上治疗严重感染的方法，当两种不同作用机制的抗菌药物联合应用，并同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种缩小 MSW的途径，即使这些药物各自都有较高的MPC,也同样能延缓耐药发生。联合用药的关键是选择药动学( PK )相似的药物，使其在体内过程相似，同步分布于感染部位，此时细菌必须同时发生两步变异(突变频率要达到104)才能产生耐药,故可缩小MSW ,从而减少耐药突变株的选择性富集护增,减少耐药的形成和发展。
今后临床上抗感染的目标将是治愈疾病的同时又能抑制耐药产生，为达到这一目标，要求临床医生优化抗菌药物给药方案,结合抗菌药物的PK/PD特点和MSW理论的治疗策略将有助于延缓细菌耐药的发生。
小结
1，MPC理论的相关概念。
2. MPC与MSW的临床意义。
3. 基于MPC与MSW的治疗策略包括药物选择、关闭或尽量缩小MSW。
