单元19 抗菌药物的合理应用
抗菌药物广泛应用于临床，有效地控制了各种感染性疾病，但同时也带来了因使用不当而引起的各种问题，尤其是细菌耐药性的产生与蔓延是导致感染性疾病治疗失败的一个重要原因。合理应用抗菌药物是提高疗效降低不良反应发生率以及减少或延缓细菌耐药性发生的关键。
合理应用抗菌药物涉及的问题很多，包括如何根据微生物对抗菌药物的敏感性、抗菌药物的药效学和药动学特点等来决定治疗药物的种类、剂量、疗程、给药途径等问题;不良反应防治问题;延缓耐药菌株产生、避免二重感染问题;特殊情况(肝肾功能减退、老幼、妊娠、免疫缺陷、难治性感染等)下抗菌药物的应用问题;抗菌药物的联合用药和预防用药问题;如何减少卫生资源浪费等问题。
任务1 抗菌药物治疗性应用的基本原则
一、 诊断为细菌性感染为应用抗菌药物的指征
根据患者的症状、体征、实验室检查等结果，诊断为细菌、真菌感染者方有指征应用抗菌药物:由结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及某些原虫等病原体所致的感染也可应用相应的抗菌药物。缺乏细菌及上述病原体感染的临床或实验室证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者,均无应用抗菌药物指征。
二、尽早查明感染病原，根据药敏结果选用抗菌药物
抗菌药物品种的选用，原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感性，即细菌药物试验的结果而定。因此，有条件的医疗机构，对临床诊断为细菌性感染的患者应在开始抗菌治疗前，及时留取相应合格标本(尤其是血液等无菌部位标本)进行病原学监测和的物敬感试验，以尽早期确病原菌和药敏结果,并据此调整抗菌药物治疗方案。
三、抗菌药物的经验治疗
对于临床诊断为细菌性感染的患者，在未获知细菌培养及药物敏感试验结果前,可根据患者的感染部位、基础疾病发病情况发病场所既往抗菌药物用药史及其治疗反应等推测可能的病原体，并根据本地区、本医疗机构细菌耐药性监测数据，先给予抗菌药物经验治疗。待获得病原学检查及药物敏感试验结果后,结合目前抗感染治疗效果决定后续的治疗方案。
对于威胁生命的严重感染，或具有高死亡风险的患者(老年人、合并多脏器衰竭等),首先应采用足量的广谱抗菌药物或联合用药，以覆盖较多的病原菌，防止患者病情恶化。获知病原检查及药物敏感试验结果后，选用抗菌谐相对较窄的抗菌药物，使治疗更具有针对性。
四、根据药物的抗菌作用及其体内过程特点选择药物
(一)根据抗菌药物体内过程特点选择药物
1. 根据药物的吸收速度和程度选药 对于严重感染，宜采取静脉给药,起效快作用强,同时可避免其他给药途径时各种因素对药物吸收的影响，尽快控制病情。对于轻、中度感染，可选择口服易吸收的抗菌药物，如半合成青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类喹诺酮类的口服制剂。
2.根据药物的分布特点选药 抗菌药物必须在感染部位达到有效抗菌浓度才能控制感染,因此宜选择感染部位分布浓度高的药物。一般抗菌药物在 血液供应丰富的组织中浓度高，而在血液供应少的组织中浓度较低。对于抗菌药物分布较少的组织器官感染，应尽量选择在这些部位能达到有效浓度的药物。如脑膜炎可选青霉素、磺胺嘧啶第三代头孢菌素及氟喹诺酮类等;骨髓炎可选用克林霉素磷霉素氟喹诺酮类等;前列腺炎可选择氟喹诺酮类、大环内酯类等。
3.根据药物的排泄特点选药 排泄器官感染可选用经此排泄途径排泄的药物。如胆道感染可选用胆汁药物浓度高的药物，如大环内酯类头孢曲松头孢哌酮、氟喹诺酮类等;泌尿道感染可选择主要以原型经肾排泄的药物，如头孢菌素类氨基糖昔类氟喹诺酮类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上。
(二)根据抗菌药物药动学/药效学原理选择抗菌药物
抗菌药物的作用靶点是致病菌，而不是机体组织细胞，因此药物、人体致病菌是决定抗菌药物给药方案的三要素。药动学( pharmacokinetis, PK )研究抗菌药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程,反映抗菌药物浓度和时间关系。药效学( pharmacodynamics，PD )研究抗菌药物对机体的作用及作用机制，反映药效和药物浓度之间的关系。过去对PK与PD分别看待，而PKPD的结合研究旨在研究某-药物剂量相应的时间-效应过程。
抗菌药物的重要药效学参数
1.最低仰菌浓度(minimal ihibitiry conentration.nMIC ) 体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。
2.抗圈后效应(ostanibiti cfe, PAE ) 细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
3.自次接触效应(irst exposure efeet FEE ) 某些药物在初次接触细菌时发挥强大的抗菌作用，但当再次按触或连续接触时，并不明显增加这种抗菌活性，须间隔一定时间才能再次起效。
1. PK/PD 相关参数 PK/PD 反映在相应药动学条件下,抗菌药物抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效，及抗菌药物血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，可以更准确地反映抗菌药物在体内抗菌作用的时间过程。常用的PKPD主要参数有:
( 1 ) T>MIC( time above MIC):指给药后血药浓度大于MIC的持续时间。将该抗菌药物对某特定细菌的MIC值叠加到血药浓度.时间曲线图上，高于MIC所对应的时间，通常以占一个给药区间的百分比表达。
(2)AUC/MICCAUIC):即血清抑菌浓度-时间曲线下面积，指血药浓度.时间曲线图中，MIC以上的AUC部分，一般以0-24小时AUC与MIC的比值表示。
(3) Cm/MIC:即抗菌药物血药峰浓度(C. )和MIC的比值。
2. 根据PK/PD参数分类抗菌药物 依据不同抗菌药物与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将抗菌药物分为三类:
(1)时间依赖性抗菌药物:本类药物杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间，与血药峰浓度关系不密切，无明显PAE。主要评价参数为T>MIC,只要血药浓度高于MIC的时间超过一定的临界值，就可获得可靠的疗效。通常认为，T>MIC至少应为给药间隔时间的50%~60%以上，最好大于80%,可达到临床细菌学治愈。故临床上可通过增加给药次数、延长静脉滴注时间或持续给药来提高疗效。代表药物有青霉素类、头孢菌素类大环内酯类、林可霉素类等。
(2)时间依赖性且PAE长的抗菌药物:本来药物作用呈时间依赖性，但PAE较长。主要评价参数为AUC/MIC.由于PAE长,并不需要血药浓度长时间维持在MIC之上，可适当延长给药间隔。临床上也可通过增加给药剂量来提高疗效。代表药物有阿奇霉素、四环素类、糖肽类和唑类抗真菌
(3)浓度依赖性抗菌药物:本类抗菌药物杀菌作用取决于血药峰浓度(Cm ),而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高抗菌作用越强，杀伤速度也越快，通常具有较长的PAE和FEE。通常的评价指标为C/MIC和AUCAMIC。般认人为CMI 为8-10倍时，临床有效率可达90%;AUCMIC为125-250时，不但起效快，而且能够有效杀灭细菌和抑制耐药菌株的产生。故临床上可以通过大剂量每日给药次，并使血药CJMIC为8-12来发挥最大抗菌活性，但不能超过最低毒性剂量,对于治疗窗较窄的抗菌药物如氨基糖苷类尤应注意。代表药物有氨基糖甘类、喹诺酮炎、两性霉素B、甲硝唑等。
3. PK/PD参数指导给药方案优化 临床上抗菌药物给药方案优化设计的目标为清除细菌并使症状痊意，尽量降低耐药菌的出现率同时戚轻对人体的不良反应。
(1)β-内酰胺类:青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌物且PAE较短。评价抗菌药物疗效的主要指标是I>MIC.当药物浓度达到较高水平后，再增加浓度并不能增加其杀菌作日24小时内有940的时间体内药物浓欢超过MC，可达请疗效，延长给药间隔，将无法保证1>MIC达到50 -60%碳青霉烯类抗菌药物中的亚胺培南美罗培南等对静止期和繁殖期细菌均有强大的杀菌活性，又显示出较长的PAR,因此临床使用该类药物时，可适当延长药物的给药间隔，采取每日给药1~2次的给药万案。
(2)氨基糖苷类:氨基糖营类属于浓度依赖性抗菌药物，抗菌谱广，抗菌活性强，具有明显的FEE和较长的PAE.评价的主要PK/PD参数是Cmax/MIC 在C.MIC之比为8-10倍时临床有效率可达90%，Cmax/MIC之比为10~12倍以上时，可获得更为满意的疗效。在日剂量相同的情况下，单次给药可获得较多次给药更大的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，因此，氨基糖目类不论半衰期长短，每日给药-次疗效优于分次给药。另外，氨基糖苷类药物对致病菌的PAE也具有浓度依赖性。日剂量单次给药既提供了相对较高的药物浓度产生明显的FEE,又减少了细菌与药物的接触时间,降低细菌产生钝化酶而耐药的可能性，同时也能降低耳毒性、肾毒性的发生率。耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基糖苷类的过程为饱和过程，若在低浓度时细胞摄取氨基糖苷类已达饱和，则增加药物浓度时摄取不会再增加。一日多次给药或持续静脉滴注时，尽管血浆药物峰浓度相对较低.但是维持时间长，因此有较高比例的药物被肾皮质所摄取，反而易造成蓄积中毒。
(3)氟喹诺酮类:氟喹诺酮类属于浓度依赖性药物，其评价主要参数是Cmax/MIC和AUC/MIC,其中AUC/MIC与细菌学疗效最为相关。研究表明对革兰氏阴性菌、肺炎链球菌的AUC/MIC比值应达到25-300, Cmax/MIC达8-10倍可发挥良好的细菌学疗效;轻、中度感染时AUC/MIC比值应达到100~300,严重感染时可超过300。给药间隔可参考半衰期、PAE、Cmax/MIC和AUC/MIC,多数为日剂量1~2次给药。
(4)大环内酯类:大环内酯类属于时间依赖性抗菌药物，但由于个体药物在体内药动学及药效学差异较大,难以用某一参数描述。 本类药物在组织和细胞中浓度通 常高于同期血药浓度，在PK/PD研究中须加以考虑。如阿奇霉素可蓄积于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点，在白细胞浓度较高的感染部位可发挥药物释放作用故作用持久，且半衰期长，可采取连续3-5日给药停药3-5日为一疗 程的特殊给药方式。克拉霉素和罗红霉素血药浓度较高时，T>MIC与临床药效学评价有关一般T>MIC的期望值应为给药间隔的50% ;当血药浓度较低时还需要考虑AUC/MIC比值。
(5)糖肽类:万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初4小时内最为明显。PK/PD参数为AUC/MIC,因此给药剂量决定疗效。对于MIC<1mg/L的较敏感葡萄球菌，每日2g剂量能够保证大多数患者血药浓度
在给药间隔内达到4~5倍MIC。对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA )感染或治疗骨、关节感染时则需要更大的药物剂量才能达到最佳疗效，但万古霉素治疗安全范围窄、肾毒性大，用药期间宜进行血药浓度监测保证其安全。
(6)抗真菌药物:多烯类、氟胞嘧啶和唑类是最为有效的抗真菌药物。两性霉素B属于浓度依赖性抗菌药物且PAE较长;氟胞嘧啶属于时间依赖性药物:咪唑类属于时间依赖性且PAE较长的药物。氟康唑治疗真菌感染时，应使AUC/MIC>20,当其作用于真菌的MIC<8mgL时，只需200mg就可达到该比值，而当其作用于真菌的MIC在16~32mg/L时，则需日剂量400mg和800mg才能达到该比值。氟胞嘧啶的评价指标为T>MIC,宜日剂量分2-3次给药。
PAE是PK/PD参数研究的重要相关因素，在设计给药方案时应充分考虑。对于有PAE的抗菌药物来说，给药间隔可为药物浓度超过MIC的时间加上PAE的持续时间，这样可以使药物在保持药物作用的前提下延长给药间隔，既保证疗效节约药物，又可减轻药物的不良反应。另外,对于严重感染混合感染或为防止耐药而采用的联合抗菌药物方案可延长PAE,原则上可相应减少单个药物的剂量,适当延长给药间隔。
五、综合患者病情病原菌种类及抗菌药物特点制订治疗方案
根据病原菌、感染部位、感染严重程度及患者的生理、病理情况及抗菌药物药效学药动学特征制订抗菌药物治疗方案。
1.品种选择根据 病原菌种类及药物敏感试验结果尽可能选择针对性强、窄谱安全、价格适当的抗菌药物。进行经验治疗可根据可能的病原菌及当地耐药情况选用抗菌药物。
2. 给药剂量 一般按各种药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染( 如感染性心内膜炎)和抗菌药物不易达到的部位的感染(如中枢神经系统、骨、关节感染),抗菌药物的剂量宜较大(治疗剂量范围上限);治疗药物浓集组织的感染(如单纯性下尿路感染)，则宜应用较小剂量(治疗范围下限)。
3.给药次数 为保证药物在体内发挥最大药效，杀灭感染灶病原菌，应根据PK/PD参数给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类抗菌药物、红霉素、克林霉素等时间依赖性抗菌药物，应采用一日多次给药。氨基糖昔类和氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药物可一日给药一次。
4.给药途径
(1)口服:全身应用中以口服最为简单，诊治门]诊患者尤为方便,大多数抗菌药物均可口服且具有较高的生物利用度。口服后约吸收给药量的80%~90%以上。血药峰浓度-般于1~3小时内即可到达，组织脏器中的浓度也可望于数小时内升达有效水平，因此轻、中度感染均可采用口服法给药。氨基糖苷类、多烯类、多黏菌素类、万古霉素等口服后极少吸收，故不能用口服法治疗全身性感染，但可用于敏感致病菌所致的肠道感染,或作为肠道手术前预防用药以杀灭肠道中的敏感菌群。
(2)肌内注射:处理中等程度感染除口服抗菌药物外，尚可采用肌内注射给药，肌内注射后血药峰浓度一般于 0.5~1小时到达。重症感染静脉注射用药,病情改善后也可改为肌内注射。局部刺激性过强的药物不宜肌内注射给药，宜缓慢滴入静脉内。肌内注射给药时难以使用较大剂，器吸收也受药动学等众多因素影响，因此只适用于不能口服给药的轻、中度感染患者。
(3)静脉注射和静脉滴注:对于伴毒血症或休克的严重感染如败血症、脓毒性胆管炎、化脓性脑膜炎等患者，口服或肌内注射给药由于吸收差和血药浓度低，故均不适合。应将抗菌药物溶于适量注射用水或其他溶液中，分1-4次静脉注射和静脉滴注于静脉内，同时密切观察静脉炎发生的可能,并给予相应的措施，如热敷等。
(4)局部用药:抗菌药物的局部应用应当尽量避免，只限于少数情况。①全身给药后在感染部位难以达到有效治疗浓度时加用局部给药作为辅助治疗:②眼邵及耳部感染:③某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身使用的品种作为局部用药。局部用药宜选用刺微性小、不易吸收不易导致耐药性和过敏反应的抗菌药物。
(5)气溶吸人:主要适用于呼吸道炎症或肺部感染.经痰液引流及全身用药而效果不显著者，
常用的气溶吸，人药物有氨基糖昔类两性霉素B等，浓度以偏低为宜。庆大霉素的浓度为0.05%～0.1% ,两性霉索B为0.01%-0.02% ,每日以超声雾化吸人2-3次,每次5-10ml。
5.疗程 抗菌药物的疗程因不同感染而异,- 般宜用至体温降至正常、症状消退后72- 96小时，但败血症、骨髓炎、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁氏菌病、溶血性链球菌咽峡炎、结核病等疾病需要较长的疗程才能彻底治愈，并减少或防止复发。
6.抗菌药物的联合应用 抗菌药物联合应用的日的是协同抗菌， 减少不良反应，延缓细菌耐药性的产生，因此必须掌握联合应用的指征:
(1)病原体不明的严重感染。
(2)单一药物不能有效控制的混合感染严重感染和/或耐药菌株感染。
(3)长期单一使用一 种药物，细菌易产生耐药性，如治疗结核病常用异烟肼+利福平。
(4)毒性较大的抗菌药物，联合用药可减少单抗菌药物剂量 ，从 而减少 不良反应的发生率和危害程度。
一般宜限两种非同类抗菌药联合,三种或三种以上药物联合应用仅限于极少数情况，如结核病的治疗。此外，必须注意联合用药后药物的不良反应也可能增多或者加重。
抗菌药物的分级管理
1.非限制使用级经长期临床应用证明安全、 有效、对病原菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。
2,限制使用级经长期临床应用证明安全、 有效、对痛原菌耐药性影响较大，成者价格相对较高的抗菌药物。
3特殊使用级具有明显成严重不良反应， 不宜随意使用:抗菌作用强、抗菌谱广，经常或过度使用会使病原菌过快产生耐药性的;疗效、安全性方面的临床资料较少.不优于现有药物的:新上市的。 在适应证、疗效或安全性方面尚须进一步考证的，价格昂数的抗菌药物。
小结
抗菌药物的治疗性应用原则:①诊断为细菌性感染为应用抗菌药物的指征;②尽早查明感染病原，根据药敏结果选用抗菌药物:③抗菌药物的经验治疗:④根据药物的抗菌作用及其体内过程特点选择药物:⑥综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订治疗方案。
