本节学习内容

第十六章  传染性疾病的药物治疗

第一节  病毒性肝炎

    病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛，发病率较高等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退，恶心呕吐、肝肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状，病毒性肝炎分甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五种。

在我国传染病中病毒性肝炎居发病之首，其中80%为乙型肝炎。甲型和戊型肝炎主要表现为急性肝炎；乙型、丙型、丁型主要表现为慢性肝炎，发展为肝硬化、肝癌。

一、病毒性肝炎的病因和发病机制

1.甲型肝炎 

是由甲型肝炎病毒(HAV)引起的，以肝脏炎症病变为主的传染病，主要通过粪-口途径传播，甲型肝炎患者和无症状感染者为传染源，发病机制目前认为HAV在肝细胞内复制对肝细胞损伤较小，主要是免疫反应所致。任何年龄均可患本病，但主要为儿童和青少年。成人甲肝的临床症状一般较儿童为重。冬春季节常是甲肝发病的高峰期。本病病程呈自限性，无慢性化，引起急性重型肝炎者极为少见，随着灭活灭活疫苗在全世界的使用，甲型肝炎的流行已得到有效的控制，为获得性终身免疫。

2.乙型病毒性肝炎

由乙肝病毒(HBV)引起，主要传播途径血液传播、母婴传播、性传播、皮肤粘膜破损传播，有家族聚集性。发病机制非常复杂，HBV对肝细胞无直接损害，只是在肝细胞内复制后，离开肝细胞时，在肝细胞表面形成特异性表面抗原，进入血液刺激免疫系统产生致敏的T淋巴细胞，与表面抗原结合，释放各种淋巴因子，杀灭肝细胞内病毒和肝细胞，引起肝的炎症和坏死。部分病例有发热和黄疸；少数病例病程迁延转为慢性，或发展为肝硬化甚至肝癌；重者病情进展迅猛可发展为重型肝炎；另一些感染者则成为无症状的病毒携带者。

3.丙型病毒性肝炎

是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经血液、性传播、母婴传播（较少）、其他途径传播（见于15%～30%的散发性丙型肝炎）。

HCV感染的发病机制主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种，病毒因素包括病毒的基因型、复制能力、病毒多肽的免疫原性等；宿主因素包括人体的先天性免疫反应、体液免疫和细胞免疫反应等。饮酒、免疫抑制剂的使用等因素对HCV的感染病程也有影响。

4.丁型病毒性肝炎

丁型病毒性肝炎是由丁型肝炎病毒(HDV)引起的急性和慢性肝脏炎症病变。HDV是一种缺陷病毒，只能存在于HBV感染的人及某些嗜肝DNA病毒表面抗原阳性的动物中，极少有单独HDV感染。丁型肝炎的临床表现在一定程度上取决于同时伴随的HBV感染状态。

传播途径经血或血制品传播、日常生活接触传播、围产期传播。

发病机制病毒本身和产物对肝细胞直接损害和免疫反应导致肝炎。

5.戊型病毒性肝炎

戊型病毒性肝炎是戊型肝炎病毒（HEV）感染引起的。是一种自限性传染病，其传播方式，临床表现和预后均与甲型肝炎(甲肝)类似，粪—口途径。但小儿戊肝的发病率低，孕妇患戊肝病死率高为本型肝炎的特点。

发病机制：主要是细胞免疫引起的肝细胞损伤。

二、病毒性肝炎的临床表现

     病毒性肝炎按病程和病情演变情况可分为：急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎、淤胆型肝炎、肝炎肝硬化

急性肝炎包括：急性黄疸型肝炎和急性非黄疸型肝炎

慢性肝炎包括：轻、中型、重三度

重型肝炎包括：急性、亚急性、慢性三型，病程在6个月以内为急性肝炎，在六个月以上为慢性肝炎

1.急性肝炎     各型肝炎均可引起

（1）急性黄疸型肝炎    分为：黄疸前期、黄疸期、恢复期

起病较急，有畏寒，发热，乏力，厌食，厌油，恶心，呕吐等症状，约1周后尿色深黄，继而巩膜及皮肤出现黄疽，肝脾均可肿大，肝区触叩痈明显，约经2—3周后黄疽逐渐消退，精神，食欲好转，肝肿大逐渐消退，病程约2—4个月

（2）急性无黄疽性肝炎  起病稍缓，一般症状较轻，大多不发热，整个病程中始终无黄疽出现，其他症状和体征与急性黄疽性肝炎相似，但发病率高，约占急性肝炎总人数的70%～90%。

2.慢性肝炎     乙、丙、丁肝炎均可引起

（1）慢性迁延性肝炎：由急性肝炎迁延而至，病程达半年以上而病情未明显好转，仍有食欲减退，胁痛，乏力，肝肿大，肝区痛等

（2）慢性活动性肝炎：病程超过1年，症状和体征及肝功能检查均有明显异常，主要症状为乏力，纳差，腹胀，肝区痛等，且有肝病面容，肝掌，蜘蛛痣，黄疽，肝质较硬，脾肿大等体征，治疗后有的病人可恢复或稳定，有的则不断恶化，发展为坏死性肝硬化

轻度无明显症状；中度症状居于轻度和重度之间；重度有明显和持续性症状，乏力、食欲不振、肝区疼痛、腹胀、肝病面容、肝掌、蜘蛛痣

3.重型肝炎

（1）急性重症：骤起高热，来势凶险，黄疽出现后迅速加深，肝脏缩小，伴有明显肝臭，肝功能显著减退，常有出血或出血倾向，腹水，下肢浮肿，蛋白尿，管型尿等，并可出现烦躁不安，谵妄，狂躁等精神症状，随后进入肝昏迷状态，抢救不及时可导致死亡。

（2）亚急性重症：发病初期类似肝炎，经2～3周后病情不见减轻，反而逐渐加重，常有乏力，厌食，严重的腹胀，尿少，重度黄疽，明显的出血倾向和腹水，晚期可出现中枢神经系统症状，亦可发生昏迷，多于发病后2～12周死亡，一部分患者可发展为坏死后肝硬化。

（3）慢性重症肝炎：较多见，临床表现与亚急性重型肝炎相似，预后较差，患者多有慢性肝炎、肝硬化病史或慢性乙肝病毒携带史。

4.淤胆型肝炎

淤胆型肝炎是因多种原因引起肝细胞和(或)毛细胆管胆汁分泌障碍，导致部分或完全性胆汁流阻滞为特征的综合征。占黄疸型肝炎的2～8%。病毒性淤胆型肝炎约占病毒性肝炎病人的3%，甲、乙、戊型肝炎均可引起，多发生于乙型肝炎。

主要表现：症状轻而黄疸深，体征表现是肝脏肿大，胆囊不充盈：肝肿大则包膜张力大，故肝区叩痛;胆盐的刺激使皮肤瘙痒。大便颜色浅，似陶土色，故称陶土色大便，而淤滞的胆红素逆流至血液，由尿排出，故尿色极深，结合胆红素升高，凝血酶原活动度＞60%。

5.肝炎肝硬化

肝炎肝硬化目前认为是由慢性乙型、丙型、丁型病毒性肝炎发展而成。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。

三、病毒性肝炎治疗

一般采取综合疗法，绝大多数肝炎病人都可恢复健康，治疗原则以适当休息，合理营养为主，适当辅以药物，避免饮酒，过度劳累和使用对肝脏有损害的药物。

药物治疗主要有护肝治疗和抗病毒治疗。

急性甲型肝炎、急性乙型肝炎、急性戊型肝炎均不需抗病毒治疗，以对症治疗为主；急性丙型肝炎需要抗病毒治疗；慢性肝炎给予护肝、抗病毒、抗纤维化治疗；重型肝炎加强对症支持，合理降血氨、抗菌治疗，预防并发症，必要时肝移植。

四、治疗病毒性肝炎药物种类

1.抗病毒药物

（1）α-干扰素  是目前公认的治疗病毒性肝炎有效药物。主要有四大生物学作用：抗病毒、抗肿瘤、免疫调节和抗肝纤维化作用。其抗病毒性肝炎作用机制包括两条途径：直接抗病毒作用和免疫调节作用。干扰素能与细胞表面特异性受体结合从而活化细胞，诱导效应蛋白合成，破坏病毒的mRNA和蛋白质合成，抑制病毒复制；还能激活并上调自然杀伤细胞、巨噬细胞以及细胞毒T细胞，发挥免疫调节功能。

（2）核苷类抗病毒药

作用机制：抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，杀灭病毒。具有抗病毒作用强、不良反应少、可以口服、可人工合成等优点

常用药物：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、泛昔洛韦、阿糖腺苷、洛布卡韦、利巴韦林等

利巴韦林是广谱抗病毒药，能够抑制HCV的核苷复制，与干扰素联合应用对丙肝效果较好

2.改善和恢复肝功能的药物

（1）非特异性护肝药物   维生素C、维生素B、肌苷、还原性谷胱甘肽、ATP、辅酶A、葡萄糖醛酸内酯等

（2）降酶药物  甘草酸制剂（强力宁、甘利欣、甘草甜素片）、五味子、山豆根类、垂盆草、齐墩果酸

（3）退黄药物  丹参、茵栀黄、门冬氨酸镁钾、低分子右旋糖酐、糖皮质激素

3.免疫调节和抗纤维化药物

（1）免疫调节  特异性免疫核糖核酸、胸腺素、转移因子等

（2）抗纤维化  秋水仙碱、丹参、冬虫夏草、干扰素

五、合理用药

1.急性肝炎

急性肝炎的治疗以支持治疗为主。结合病情，急性期注意保证休息，给予合理的饮食，戒除烟酒，保肝利胆退黄药物等综合疗法，有助于病情恢复。丙型肝炎与其他型的病毒性肝炎不同之处是必须尽早进行抗病毒治疗，这样可防止慢性化或减缓慢性化进程，干扰素治疗至少24周，可家利巴韦林。急性乙型肝炎可按甲型肝炎治疗方法处理，一般预后较好，不需要抗病毒处理。甲型肝炎和戊型肝炎一般不会发展为慢性，主要以护肝和对症治疗为主，不需要抗病毒治疗。

2.慢性肝炎

根据具体情况采取抗病毒、调整免疫、保护肝细胞、改善肝功能、抗纤维化以及心理治疗

（1）一般治疗  适当休息、规律生活、保持精神愉快、高蛋白饮食、戒酒、禁用对肝有损害药物、定期复查

（2）抗病毒治疗

1）干扰素  500万单位，用法每周三次或隔日一次，皮下注射，共6个月。治疗慢性丙型肝炎时，合用利巴韦林

2）核苷酸类抗病毒药   拉米夫定 100mg/d，口服，每日一次，至少一年，血清HBeAg转阴、抗体转阳，再用3-6个月

（3）免疫调节治疗  胸腺素1.6mg，2次/w，皮下注射，6月为一疗程，耐受性好，不良反应少

（4）改善和恢复肝功能   还原性谷胱甘肽1.2g/d，肌内注射或静脉滴注，30天为一疗程。甘草酸二铵 150mg，3次/d，口服。联苯双脂25-50mg，3次/d，口服ALT正常后减量维持2-3个月

3）抗纤维及退黄治疗  茵栀黄注射液、苦黄注射液、苦参碱注射液等

3.重型肝炎

重型肝炎的治疗原则是挽救和修复严重损害的肝细胞，使患者的肝细胞有机会"再生"，从而提高存活率。因此，基础治疗、支持治疗、重症监护、适当的抗病毒治疗是有效而必要的。当进展至晚期内科治疗效果不佳时，由人工肝等待肝移植和进行肝移植是最终的手段

（1）一般支持疗法患者应卧床休息，实施重症监护，密切观察病情，防止医院感染。每日应给予以碳水化合物为主的营养支持治疗，以减少脂肪和蛋白质的分解。补液量约1500~2000ml/d，注意出入量的平衡，尿量多时可适当增加补液量。注意维持电解质及酸碱平衡。供给足量的白蛋白，补充足量维生素B、C及K。输注新鲜血浆、白蛋白或免疫球蛋白以加强支持治疗

（2）阻止肝细胞坏死  糖皮质激素：地塞米松10mg、甲基泼尼松龙40～60mg，静脉注射，1次/d，3-5天后，逐渐减量停止，以防反弹

（3）促进肝细胞再生  促肝细胞生长素80～120mg+10%GS，静滴，1次/d，30天为一疗程。胰岛素10U+胰高血糖素1mg+10%GS500ml，静脉滴注，1次/d，14天为一疗程

（4）护肝退黄治疗  参照慢性肝炎

       （5）利尿排水   腹水病人用螺内酯、呋塞米

（6）防止并发症

1)肝性脑病:低蛋白饮食;保持大便通畅，口服乳果糖、诺氟沙星等抑制肠道细菌，采用乳果糖或弱酸溶液保留灌肠，及时清除肠内含氨物质，使肠内pH值保持在5~6的偏酸环境，减少氨的形成和吸收;用微生态制剂调节肠道微环境;静脉用乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、精氨酸、门冬氨酸钾镁有一定的降血氨作用;纠正假性神经递质可用左旋多巴;出现脑水肿表现者可用20%甘露醇和呋塞米快速滴注，并注意水电解质平衡。治疗肝性脑病的同时，应积极消除其诱因。

2）上消化道出血:预防出血可使用组胺H2受体拮抗剂，如雷尼替丁，有消化道溃疡者可用奥美拉唑;补充维生素K、C;输注凝血酶原复合物、新鲜血液或血浆、浓缩血小板、纤维蛋白原等。出血时可口服凝血酶或去甲肾上腺素或云南白药，应用垂体后叶素。肝硬化门脉高压引起出血还可用手术治疗。

3)继发感染:重型肝炎患者极易合并感染，必须加强护理，严格消毒隔离。一旦出现，应及早应用抗菌药物，根据细菌培养结果及临床经验选择抗生素。应用免疫调节药物如胸腺肽等，可提高机体的防御功能，预防继发感染。

4)肝肾综合征:避免应用肾损药物，避免引起血容量降低的各种因素。目前可应用前列腺素E或多巴胺静滴并配合使用利尿剂，使24小时尿量不低于1000ml，大多不适宜透析治疗。对难治性腹水进行大量腹腔穿刺放液往往也不能获得满意疗效，且有诱发肝性脑病发生的危险，可试用特利加压素与白蛋白联合应用

（7）人工支持和肝移植人工肝支持治疗对早期重型肝炎有较好疗效，对于晚期重型肝炎亦有助于争取时间让肝细胞再生或为肝移植做准备

4.淤胆型肝炎

   以对症支持为主，早期治疗同急性黄疸型肝炎，瘙痒严重者，给予消胆胺、熊去氧胆酸为目前首选药物，黄疸不退可用波尼松15-30mg/d、地塞米松10-20mg/d，黄疸控制或消退后逐渐减量停药。

      5.肝炎后肝硬化    有脾功能亢进和门静脉高压时可选用手术治疗。

小结：

本次课主要讲病毒性肝炎的病因发病机制、临床表现、并发症、辅助检查、治疗原则、预防等。