本节学习内容

 第二节  糖尿病

糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。

全球2011年有3.66亿患者，预计2030年达4.38亿；我国2011年9240万，称为糖尿病大国。

一、糖尿病的病因和发病机制

糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其它特殊类型。Ⅱ型糖尿病见得最多。

1.1型糖尿病   胰岛素依赖型，主要是胰岛B细胞破坏和胰岛素分泌不足所致。病因有：遗传因素、环境因素、自身免疫因素与其有关。主要引起胰岛B细胞破坏，胰岛素分泌不足。

2.Ⅱ型糖尿病  非胰岛素依赖型糖尿病，占糖尿病人90%以上，始于胰岛素抵抗，主要原因是胰岛素受体和受体后信号转导的缺陷，最初可以通过增加胰岛素分泌来代偿，但到一定程度时失去代偿能力发展为糖尿病。2型既有胰岛素抵抗又有胰岛素分泌障碍，使血糖升高，进一步加重B细胞损害，形成恶性循环。多见于肥胖和久坐、高脂、高蛋白、低糖饮食病人。

二、糖尿病诊断标准和临床表现

1.诊断标准：

  正常人空腹血糖范围为4.4-6.1mmol/L，餐后2h小于7.8mmol/L

空腹血糖FPG≥7.0 mmol/L, 注:空腹至少8小时,其间不能摄入任何热量; 或者餐后2h血糖2hPG≥11.10 mmol/L, 注:OGTT（口服糖耐量试验）

采用WHO规定的75克无水葡萄糖负荷;或HbA1c（糖化血红蛋白）≥6.5%, 注:检测方法应由NGSP（美国国家糖化血红蛋白标准化计划）认证并采用DCCT（糖尿病控制和并发症试验）研究指定的方法进行标准化; 或者有典型高血糖症状或危象且任意时刻血浆葡萄糖≥11.10 mmol/L.

糖尿病前期

糖尿病调节受损（又称糖尿病前期）是指介于正常和糖尿病之间的一种状态

1）空腹血糖调节受损   空腹血糖在6.1～7.0mmol/L之间

2）糖耐量减低    餐后血糖在7.8～11.1mmol/L之间

3）空腹血糖调节受损和糖耐量降低兼有

4）糖化血红蛋白   在5.7%～6.4%预示进入糖尿病前期阶段。

2.临床表现

Ⅰ型糖尿病   起病急，常见于儿童和青少年，30岁以前发病。典型症状“三多一少”症状，即多尿、多饮、多食和消瘦。易并发酮症酸中毒

Ⅱ型糖尿病  常见于中老年人，肥胖者多发，起病缓慢，症状轻，不发生酮症酸中毒

并发症：心脑血管病变、肾衰竭、双目失明、肢端坏死、神经病变，严重时代谢紊乱、酮症酸中毒、高渗性昏迷等。

三、糖尿病的治疗

糖尿病的治疗包括糖尿病教育、饮食治疗、运动治疗、药物治疗、血糖监测、以及其他心血管疾病危险因子的检测和控制6个方面

治疗目的：控制血糖始终在正常范围内，代谢恢复正常，防止并发症。

1.一般治疗原则

（1）早期治疗    Ⅰ型糖尿病，及早给予胰岛素治疗，避免和减少酮症酸中毒的发生；Ⅱ型糖尿病在调整饮食、运动治疗无效时及早进行药物治疗

（2）长期治疗  无有效治疗方法。故需要长期服药，不要随意停药，尤其是Ⅰ型糖尿病，否则酮症酸中毒

（3）综合治疗  包括药物、膳食、运动及心理治疗

2.药物治疗原则

（1）积极控制血糖是药物治疗的根本  （2）纠正脂肪代谢紊乱   理想目标

空腹血糖    3.9–7.2 mmol/l (70–130 mg/dl)

非空腹≤10.0 mmol/l (180 mg/dl)

HbA1c（%）<7.0        血压<130/80mmHg

HDL-C        男性    >1.0mmol/l(40mg/dl）   女性>1.3mmol/l(50mg/dl）

TG（甘油三酯）<1.7(150mg/dl）    总胆固醇＜5.20mmol/l

LDL-C（mmol/l）未合并冠心<2.6 (100mg/dl)     合并冠心病<1.8(70mg/dl)

体重指数（BMI，kg/m2）<24

尿白蛋白/肌酐比(mg/mmol) 男性女性尿白蛋白排泄率<2.5(或22mg/g)<3.5(或31mg/g)<20μg/min(30mg/d)

主动有氧活动（分钟/周）  ≥150

(3)治疗用药个体化  根据病人年龄、性别、体重、血压水平、并发症制定方案

四、治疗糖尿病的药物种类

治疗糖尿病的药物分为胰岛素和口服降糖药物治疗

胰岛素安起效快慢、维持时间的长短分为：速效（短效）、中效、慢效（长效）三种

口服降糖药包括：磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、非磺脲类促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏药（噻唑烷二酮类）

1.磺酰脲类

主要有：第一代磺酰脲类降血糖药以甲苯磺丁脲、氯磺丙脲为代表，但它们与受体的亲和力小，服药剂量大，作用时间过长，药物相互作用较多，存在严重而持久的低血糖反应等。

第二代磺酰脲类降血糖药包括格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等。对受体亲和力高，脂溶性及细胞通透性提高，给药剂量减少，药物相互作用较少;但也引起体重增加，低血糖反应发生率仍较高。

第三代磺酰脲类降血糖药格列美脲，对磺酰脲受体亲和力更高，与受体结合速度比第二代磺酰脲类快3倍，解离速度快8倍，降血糖活性更强，给药剂量更小。

磺酰脲类的作用机制是刺激β细胞分泌胰岛素，组织对葡萄糖的摄取、利用增加，促进肝糖原合成，减少肝糖的产生，并能减缓肝脏葡萄糖向血液中的释放。

2.双胍类药物

双胍类药物有二甲双胍、丁福明是肥胖的糖尿病病人有效的一线用药。通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生;抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，正常人并无降血糖作用。与磺脲类联合使用可增强降血糖作用

双胍类药物单用不会引起低血糖。是口服降糖药中的元老。降糖作用肯定，不诱发低血糖，具有降糖作用以外的心血管保护作用，如调脂、抗小血板凝集等，但对于有严重心、肝、肺、肾功能不良的患者，不推荐使用。为减轻双胍类药物的胃肠副作用，一般建议餐后服用。

         3.α-葡萄糖苷酶抑制剂

   其作用原理是抑制小肠上段的葡萄糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个的葡萄糖，未分解的碳水化合物到达小肠的中下段，再被缓慢吸收到血液中，因此，血糖不会集中在小肠的上端吸收而使血糖急剧增加，能改善餐后血糖的高峰。单独应用不会引起低血糖，也不影响体重。

适用于二型糖尿病患者、肥胖超重者、高胰岛素血症者等患者改善餐后血糖的药物，通过抑制小肠上段的葡萄糖苷酶来降低血糖含量，可能会带来胃肠道的副作用。

常用药物：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。

4.非磺脲类促胰岛素分泌剂

常用药物：瑞格列奈、那格列奈。作用机制：刺激p细胞分泌胰岛素，并保持胰岛素的生物效应。特异性在于恢复胰岛素分泌的第1时相，降低餐时血糖高峰。其特征为模拟生理性胰岛素分泌，快进快出，安全性高，有明显的降低空腹和餐后血糖效果，尤其是降低餐后血糖更为明显，有效控制整体血糖水平。不良反应：与其他口服促胰岛素分泌剂一样，可引起轻度低血糖反应；偶见一过性肝酶增高、皮疹、瘙痒等反应；短暂的视力障碍、肠功能紊乱

5.胰岛素增敏药

常用药物：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。

广泛应用于Ⅱ型糖尿病的治疗。由于胰岛素增敏剂能增强胰岛素敏感性，促进胰岛素充分利用，从而达到刺激体内葡萄糖的吸收，从而降低血糖。

增敏药在没有胰岛素的情况下，不具有降血糖作用，但能使糖耐量异常者恢复正常，并能延缓糖尿病的发展。

五、合理用药

1.胰岛素   

 适应症

Ⅰ型糖尿病在控制饮食和运动的基础上，应用胰岛素注射

Ⅱ型糖尿病有下列情况者使用胰岛素：

1）对口服降糖药物有严重不良反应不能坚持服药者

2）经饮食疗法、运动疗法、口服降糖药效果不佳

3）有童症酸中毒、乳酸性酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷

4）各种应急，如：手术、妊娠、分娩

5）有并发症者，视网膜病变、神经病变、心力衰竭等

用法与用量：

Ⅰ型糖尿病每日皮下注射3次短效或超短效胰岛素，餐前15-30分钟，0.6-0.8U/kg，从小剂量开始，为计算量的2/3，分配剂量，一早餐前最多，晚餐前次之，午餐钱最少，根据患者空腹、餐后2小时血糖以及睡觉前血糖水平调整不同时间点的剂量

Ⅱ型糖尿，需要胰岛素治疗，在晚餐前加用1次长效胰岛素或睡前皮下注射，从小剂量开始，一般6-8U，以后根据血糖调节剂量，一般采用腹壁注射。

2.口服降糖药

（1）磺酰脲类  适用于经饮食、运动疗法2-3个月疗效不满意、胰岛细胞功能上存在的轻、中度二型糖尿病。用法：格列本脲2.5-5mg，3次/d；格列吡嗪片2.5-5mg，3次/d；格列齐特40-80mg，3次/d；格列喹酮30mg，3次/d；格列美脲1-2mg，3次/d；均在餐前服药。

（2）双胍类  用于2型糖尿病，尤其是肥胖和伴有高胰岛素血症者。与磺酰脲、胰岛素合用有协同作用。常用有二甲双胍0.25-0.5g,3次/d，以后根据血糖调整，最大剂量不超过2g。

（3）α-葡萄糖苷酶抑制剂

适用于轻度至中度2型糖尿病，特别是肥胖或餐后血糖升高为主的患者；糖耐量减低的患者长期服用可减少发展为2型糖尿病危险，使用以上两种药物不理想者，可以与本品联合应用。常用阿卡波糖，起始剂量25mg，2-3次/天，以后逐渐增至50mg，必要时可达100mg，1日剂量不宜超过300mg，与饭同服

（4）非磺脲类促胰岛素分泌剂

  使用多的药物是瑞格列奈，餐前30分钟服用，3次/d，起始剂量0.5mg，最大单次剂量4mg

（5）胰岛素增敏药

适用于胰岛素抵抗为主、伴有高胰岛素血症的2型糖尿病患者，糖耐量降低的患者。常用罗格列酮4-8mg，1次/d；吡格列酮15-30mg   1次/d

3.不良反应

（1）低血糖反应  为胰岛素、磺酰脲过量。出现表心悸、乏力、出汗、饥饿感、面色苍白、震颤、恶心呕吐等，较严重的低血糖常有中枢神经系统缺糖的表现，如意识模糊、精神失常、肢体瘫痪，大小便失禁、昏睡、昏迷、休克等。

（2）胰岛素过敏

①局部过敏反应:患者偶有注射部位红肿、瘙痒现象称为局部过敏，通常在几天或几周内消失，某些情况下，也可能由其他原因引起而与注射胰岛素无关。如皮肤消毒剂的刺激、注射技术不佳等，如有局部反应发生，立即告知医生

②全身过敏反应:这种机会发生较少，一旦发生则病情严重，是对胰岛素的全身过敏。症状包括:全身皮疹、呼吸短促、气喘、血压下降、脉搏加快、多汗、严重病例可危及生命。如果有上述反应，必须立即通知医生

抗过敏治疗

（3）水肿

曲格列酮的不良反应，胰岛素也可引起，一般发生在血糖恢复正常4-6日发生，常自行缓解无需停药

（4）胃肠道反应   所有口服降糖药均可引起，主要表现恶心呕吐、食欲减退、腹胀腹痛、腹泻，一般在餐中服药可减轻。阿卡波糖可出现腹胀、肠鸣音亢进、排气增多，一般情况下不需要停药，1周左右可消失

4.药物相互作用

（1）胰岛素与普萘洛尔    普萘洛尔能阻断糖原分解，延长胰岛素作用，易引起低血糖，老年人慎用

（2）双胍类与胰岛素合用    增强降糖作用，调整剂量

（3）α-葡萄糖苷酶抑制剂与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用，可出现低血糖，应减少药物剂量

小结：

本次课主要讲糖尿病的用药。药物治疗方案制定，影响因素和用药指导。