本节学习内容

第二节   自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织器官损害和相应功能障碍为主要发病机制的疾病

涉及不同系统或组织的疾病，本节主要介绍结缔组织疾病中的类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮

一、类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病。主要临床表现为小关节滑膜所致的关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄，晚期因严重骨质破坏、吸收导致关节僵直、畸形、功能障碍全球性分布，发病高峰在30-50岁，女性多发。

1.病因和发病机制

（1）病因  尚未完全明确。类风湿性关节炎是一个与环境、细菌、病毒、遗传、性激素及神经精神状态等因素密切相关的疾病。

1）遗传因素  本病在某些家族中发病率较高，在人群调查中，发现同卵孪生子发病15-30%，异卵孪生子发病率不只有5%，说明有遗传倾向

2）感染因素 

病毒：在ＲＡ病人血清和滑膜液中出现持续高滴度的抗ＥＢ病毒--胞膜抗原抗体，约占类似风湿80%，还有巨细胞病毒、肝炎病毒

细菌：实验研究表明Ａ组链球菌及菌壁有肽聚糖可能为ＲＡ发病的一个持续的刺激原，Ａ组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病

3）其他因素  性激素研究表明ＲＡ发病率男女之比为１∶２～４，妊娠期病情减轻，服避孕药的女性发病减少动物模型显示ＬＥＷ/n雌鼠对关节炎的敏感性高，雄性发病率低，雄鼠经阉割或用β-雌二醇处理后，其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性激素在ＲＡ发病中起一定作用

寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、创伤、精神因素等，常为本病的诱发因素，但多数患者病前常无明显诱因可查

发病机制

1）细胞免疫反应   活性淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞所分泌的产物，这些细胞活性物质包括多种因子：Ｔ淋巴细胞分泌出如白介素Ⅱ（ＩＬ-2）、肿瘤坏死因子a这些细胞活性物质能引起滑膜组织的炎症、滑膜的增生、软骨和骨的损害

2）体液免疫反应   细胞间的相互作用使Ｂ细胞和浆细胞过度激活产生大量免疫球蛋白和类风湿因子（ＲＦ），导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素，使滑膜表面及关节软骨受损，关节畸形。

2.临床表现

典型病例常于数周或数月内逐渐起病，首发症状多为对称性小关节疼痛、肿胀、晨僵。伴有全身不适倦怠，少数伴有全身症状

（1）关节表现

1）晨僵  早晨起床时关节活动不灵活的主观感觉，它是关节炎症的一种非特异表现，其持续时间与炎症的严重程度成正比

2）多关节受累  呈对称性多关节炎（常≥5个关节）。易受累的关节有手、足、腕、踝及颞颌关节等，其他还可有肘、肩、颈椎、髋、膝关节等。

3）疼痛肿胀  多为持续钝痛和胀痛，呈梭形，以掌指关节最多见，一般不超过6周，一般不红

4）关节畸形  手的畸形有梭形肿胀、尺侧偏斜、天鹅颈样畸形、钮扣花样畸形等。足的畸形有跖骨头向下半脱位引起的仰趾畸形、外翻畸形、跖趾关节半脱位、弯曲呈锤状趾及足外翻畸形

（2）关节外表现

1）类风湿结节   类风湿结节属于机化的肉芽肿，与高滴度RF、严重的关节破坏及RA活动有关，好发于肘部、关节鹰嘴突、骶部等关节隆突部及经常受压处

2）类风湿血管炎  主要累及小动脉的坏死性小动脉炎，可表现为指、趾端坏死、皮肤溃疡、外周神经病变等

3）肺间质性变  最常见的肺病变，约占20%

4）其他  心脏受累可有心包炎   发病率10%；神经系统脊髓受压；30-40%有干燥综合征

3.治疗

（1）治疗目标   目前尚无有效措施，所用药物不能完全控制关节破坏，目的是减轻症状、延缓病情发展、防止和减少关节破坏、保护关节功能、以减轻疼痛

（2）治疗原则    早诊断、早治疗；联合用药、延缓病情；外科治疗，关节置换和滑膜切除；恢复期药物治疗+功能锻炼

（3）治疗方案

1）金字塔模式    先用一线药物（非甾体类抗炎药）为首选，效果不佳改用二线（抗风湿药），如果不能控制病情，则用三线药（糖皮质激素）。

2）台阶模式   对于病情较重者用下台阶，先用糖皮质激素和甲氨蝶呤，控制病情后再用抗风湿药物，最大限度发挥各药作用，缩短抗风湿药的不良反应，目前广泛应用。

3）锯齿式模式   先给抗风湿药物，病情复发，在用另一种抗风湿药物，控制病情。

4.抗类风湿药物分类

（1）非甾类抗炎药  有抗炎、止痛、解热作用，是类风湿关节炎治疗中最为常用的药物，适用于活动期等各个时期的患者。特点起效快、可缓解疼痛，但不能阻止病情发展。常用的药物包括双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、塞来昔布等。主要副作用是胃肠道反应、出血、穿孔。

（2）改善病情的抗风湿药   二线药物，发挥作用慢，需要1-6个月。常用的有甲氨蝶呤，口服或静注；柳氮磺吡啶，从小剂量开始，逐渐递增，以及羟氯喹、来氟米特、环孢素、金诺芬、白芍总苷等。不良反应是骨髓抑制。

（3）糖皮质激素    迅速缓解病情，减轻炎症反应，，有许多不良反映。

5.抗风湿关节炎药物的合理应用

（1）非甾体类抗炎药疗效不无太大差异，影响其选用的主要因素为药物的不良反应、服药是否方便、作用持续时间、费用等，使用时注意个体化。一种药物足量使用1-2周后无效才更换另一种药物，避免2种或两种以上药物同时服用，主要副作用是胃肠道反应。常用美洛昔康、依托度酸、塞来昔布。

（2）抗风湿药一般不能迅速止痛，但改善和延缓病情改变，一般作为联合用药，目前联合方案：甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶；甲氨蝶呤+羟氯喹；甲氨蝶呤+青霉胺；甲氨蝶呤+金制剂。

（3）皮质激素  效果不持久，停药反复。

二、系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病。患者血清中出现多种自身抗体，并有明显的免疫紊乱。多见于孕龄妇女，男女比为1：（7～10）。

1.病因和发病机制

病因尚未完全明了，目前认为与下列因素有关。

1.遗传因素

系统性红斑狼疮的发病有家族聚集倾向，0.4%～0.5%的SLE患者的一级或二级亲属患LE或其他自身免疫性疾病；单卵双生子通患SLE的比率可高达70%（24%～69%），而异卵双生子该比率为2%～9%；目前发现与SLE有关的基因位点有50余个，多为HLAⅡ、Ⅲ类基因，如HLAⅡ类D区的DR2、DR3、DQA1、DQB1和HLAⅢ类基因中C4AQ。

2.性激素

本病多见于育龄期女性，妊娠可诱发或加重SLE。但证据尚显不足。

3.环境因素及其他

紫外线照射可激发或加重LE，可能与其损害角质形成细胞，是DNA发生改变或“隐蔽抗原”释放或新抗原表达致机体产生相应抗体，从而形成免疫复合物引起损伤相关。药物如肼苯达嗪、普鲁卡因、甲基多巴、异烟肼、青霉素等均可诱发药物性红斑狼疮。某些感染（如链球菌、EB病毒等）也可诱发或加重本病。

发病机制

在遗传因素、环境因素、雌激素水平等各种因素相互作用下，导致T淋巴细胞减少、T抑制细胞功能降低、B细胞过度增生，产生大量的自身抗体，并与体内相应的自身抗原结合形成相应的免疫复合物，沉积在皮肤、关节、小血管、肾小球等部位。在补体的参与下，引起急慢性炎症及组织坏死（如狼疮肾炎），或抗体直接与组织细胞抗原作用，引起细胞破坏（如红细胞、淋巴细胞及血小板壁的特异性抗原与相应的自身抗体结合，分别引起溶血性贫血、淋巴细胞减少症和血小板减少症），从而导致机体的多系统损害。

2.临床表现

1）全身表现   主要表现是发热，约占90%。疲乏无力和体重下降

2）皮肤和黏膜  表现多种多样，大体可分为特异性和非特异性两类。①特异性皮损有蝶形红斑、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑。②非特异性皮损有光过敏、脱发、口腔溃疡、皮肤血管炎（紫癜）、色素改变（沉着或脱失）、网状青斑、雷诺现象、荨麻疹样皮疹，少见的还有狼疮脂膜炎或深部狼疮及大疱性红斑狼疮。

3）骨骼肌肉  表现有关节痛、关节炎、关节畸形（10%X线有破坏）及肌痛、肌无力、无血管性骨坏死、骨质疏松。

4）心脏受累  可有心包炎（4%的患者有心包压塞征象），心肌炎主要表现为充血性心力衰竭，心瓣膜病变，如利布曼-萨克斯（Libman-Sacks）心内膜炎。冠状动脉炎少见，主要表现为胸痛、心电图异常和心肌酶升高。

5）呼吸系统受累  胸膜炎、胸腔积液，肺减缩综合征主要表现为憋气感和膈肌功能障碍；肺间质病变、肺栓塞、肺出血和肺动脉高压均可发生。

6）肾临床表现为肾炎或肾病综合征。肾炎时尿内出现红细胞、白细胞、管型和蛋白尿。肾功能测定早期正常，逐渐进展，后期可出现尿毒症。肾病综合征和实验室表现有全身水肿，伴程度不等的腹腔、胸腔和心包积液，大量蛋白尿，血清白蛋白降低，白球蛋白比例倒置和高脂血症。

7）神经系统受累  可有抽搐、精神异常、器质性脑综合征包括器质性遗忘/认知功能不良，痴呆和意识改变，其他可有无菌性脑膜炎，脑血管意外，横贯性脊髓炎和狼疮样硬化，以及外周神经病变。

8）血液系统  受累可有贫血、白细胞计数减少、血小板减少、淋巴结肿大和脾大。

9）消化系统  受累可有纳差、恶心、呕吐、腹泻、腹水、肝大、肝功异常及胰腺炎。少见的有肠系膜血管炎，布加综合征（Budd-Chiari综合征）和蛋白丢失性肠病。

10）其他  可以合并甲状腺功能亢进或低下、干燥综合征等疾病。

3.治疗

（1）治疗原则  早发现、早诊断、早治疗，以延缓病情发展，目前无根治方法。维持脏器功能

主要治疗措施：控制炎症反应、免疫调节、对症治疗

心疗治疗，鼓励病人树立起战胜病魔信心，去除诱因，防止复发

（2）治疗方案 

1）一般疗法  适用于所有SLE患者。包括心理及精神支持、避免日晒或紫外线照射、预防和治疗感染或其他合并症（高血压）及依据病情选用适当的锻炼方式

药物治疗原则

1）治疗方案个体化  根据病情和以往治疗情况，制定治疗方案

2）分期治疗  在疾病活动时积极控制病情，使其逐步稳定，使病情缓解，达到长期平稳，缓解后接受维持治疗

3）权衡风险和效果比  许多药物具有明显的副作用，选择最适合的药物

4.药物种类

（1）糖皮质激素  作用于G0期细胞及免疫效应淋巴细胞，抑制炎症反应，首选药物。据病情选用不同的剂量和剂型。激素的不良反应有类库欣征、糖尿病、高血压、抵抗力低下并发的各种感染、应激性溃疡、无菌性骨坏死、骨质疏松及儿童生长发育迟缓或停滞等。

（2）抗疟药氯喹或羟基氯喹，对皮疹、低热、关节炎、轻度胸膜炎和心包炎、轻度贫血和血白细胞计数减少及合并干燥综合征者有效，有眼炎者慎用。长期应用对减少激素剂量，维持病情缓解有帮助。主要不良反应为心脏传导障碍和视网膜色素沉着，应定期行心电图和眼科检查。

（3）免疫抑制剂①环磷酰胺（CTX）对肾炎、肺出血、中枢神经系统血管炎和自身免疫性溶血性贫血有效。不良反应有消化道不适、骨髓抑制、肝脏损害、出血性膀胱炎、脱发、闭经和生育能力降低等。②硫唑嘌呤口服，对自身免疫性肝炎、肾炎、皮肤病变和关节炎有帮助。不良反应有消化道不适、骨髓抑制、肝脏损害及过敏反应等。③甲氨蝶呤（MTX）静点或口服，对关节炎、浆膜炎和发热有效，肾损害者需减量，偶有增强光过敏的不良反应。④环孢素A（CSA）口服，目前主要用于对其他药物治疗无效的SLE患者。⑤长春新碱静点，对血小板减少有效。

5.抗系统性红斑狼疮药物合理应用

（1）轻型的治疗  以皮损和关节症状为主，避免阳光和紫外线照射，只有皮疹者涂抹激素，皮疹较多，无效者可用氯喹或羟氯喹，辅以非甾体类抗炎药。如无效有少量激素。

（2）重型的治疗  分诱导缓解和维持治疗两个阶段，诱导迅速控制症状，阻止或逆转内脏损害，使病情完全缓解。大约需要半年到一年。常选中效糖皮质激素如波尼松，在治疗的同时适量加免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤，更迅速诱导病情缓解，继续用巩固治疗，防止疾病复发，部分病人终身服用激素。

（3）急性暴发性为重的治疗  应用糖皮质激素冲击疗法，如甲基波

松冲击疗法，，疗程和间隔期长短依病情而定，冲击疗法只能解决急性期的症状，随后治疗必须有一定量的激素与环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则易反复。冲击疗法易引起感染，严密切观察，一旦发生，使用抗生素。对于严重者加用细胞毒药物，控制疾病活动，减少激素用量。

小结：

本次课主要讲变态反应性疾病、类风湿性关节炎用药。药物治疗方案制定，影响因素和用药指导。