本节学习内容

第四节    白血病

       白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。

    一、病因及发病机制

   （一）病因

1.放射因素  各种电离辐射可以引起人类白血病。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂量或大剂量辐射后都可诱发白血病。经常接触放射线物质（如钴-60）者白血病发病率明显增加。大剂量放射线诊断和治疗可使白血病发生率增高。

2.病毒因素 RNA病毒在鼠、猫、鸡和牛等动物的致白血病作用已经肯定，这类病毒所致的白血病多属于T细胞型。

    3.化学因素   一些化学物质有致白血病的作用。接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。亦有亚硝胺类物质、保泰松及其衍生物、氯霉素等诱发白血病的报道。某些抗肿瘤细胞毒药物，如氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、VP16、VM26等都有致白血病作用。

4.遗传因素有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。

5.其他血液病   骨髓异常增生综合征、真性红细胞增多症、淋巴瘤。

二、临床表现

    根据白血病的分化程度、自然病程的长短可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。按病变细胞系列分类，包括髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的T和B细胞系。临床上常将白血病分为淋巴细胞白血病、髓细胞白血病、混合细胞白血病等。

      1.急性白血病

     儿童及青少年急性白血病多起病急骤。常见的首发症状包括发热、进行性贫血、显著的出血倾向或骨关节疼痛等。起病缓慢者以老年及部分青年病人居多，病情逐渐进展。此外，少数患者可以抽搐、失明、牙痛、牙龈肿胀、心包积液、双下肢截瘫等为首发症状。

     2.慢性白血病

     起病缓慢，早期常无自觉症状，多因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾肿大而确诊。随着病情发展，可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等陈代谢亢进的表现。由于脾肿大而感左上腹坠胀、食后饱胀等症状。检查时最为突出的是脾肿大，往往就医时已达脐平面。病情可稳定1～4年，之后进入加速期，迅速出现贫血及更多症状，然后很快进入急变期，可以急变为AML或者ALL，临床表现与急性白血病完全一样，治疗效果和预后则比原发性急性白血病更差，通常迅速死亡。

      三、白血病的治疗

     1.治疗原则  由于白血病分型和预后分层复杂，因此没有千篇一律的治疗方法，需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。目前主要有下列几类治疗方法：化学治疗﹑放射治疗﹑靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。通过合理的综合性治疗，白血病预后得到极大的改善，相当多的患者可以获得治愈或者长期稳定，白血病是“不治之症”的时代过去了。

     2.治疗方案

   （1）化学治疗   早期、联合、充分、阶段（诱导缓解、巩固缓解、维持缓解三个阶段）、个体化

   （2）支持疗法    支持疗法是联合化疗和造血干细胞移植成功的关键措施。使用敏感抗菌素、输血纠正贫血、输注血小板悬液纠正出血、碱化尿液防止酸性肾病、维持营养等

      四、抗白血病药的种类

     1.干扰核酸合成的药物：它们的化学结构和核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖。此类药物主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性药物。

常用药物：氟尿嘧啶 、巯基嘌呤(6-MP) 、甲氨蝶呤。是治疗急性淋巴细胞性白血病药物。

阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、硫鸟嘌呤、盐酸阿糖胞苷，是治疗急性非淋巴细胞性白血病

      2.影响DNA结构和功能性药物

   （1）烷化剂：常用的烷化剂有环磷酰胺 、 氮芥 、 噻替哌 、 环已亚硝脲、 马利兰(白消安)、 氮烯米胺 、 甲基苄肼等， 其中环磷酰胺是临床中应用最多的烷化剂在各类抗肿瘤化学药物中，烷化剂是应用最早、最广泛和最大家族之一的抗肿瘤药物。在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（如DNA、RNA、酶等）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。

      (2)DNA嵌入剂

      能够插入到DNA双链中相邻的碱基对间而与DNA结合的化合物。多为具有芳香族结构的扁平分子，如吖啶类染料。DNA嵌入剂与DNA结合会引起双螺旋的解旋、伸长和僵硬，导致染色质结构和功能的改变。

常用药物：柔红霉素、多柔比星是细胞周期非特异性药物，但对处于细胞增殖周期的细胞作用更强。

       3.影响蛋白质合成药物

      门冬酰胺酶主要作用于G1期，用于治疗淋巴系统恶性肿瘤。

      4.抑制有丝分裂药物

      长春新碱、长春碱、依托泊苷等，主要作用于M期，是细胞周期特异性药物。长春新碱主要用于儿童急性淋巴细胞性白血病治疗。依托泊苷用于急性淋巴细胞白血病的治疗。

      5.引导白血病细胞分化成熟的药物

   （1）维A酸：诱导白血病细胞分化成熟，抑制白血病细胞的增值，用于治疗早幼粒细胞白血病。

   （2）亚砷酸（二氧化二砷）可引导白血病细胞分化，诱导细胞凋亡。主要用于M3治疗，且与维A酸之间不存在交叉耐药性。

      五、抗白血病药物的合理应用

      1.急性淋巴细胞白血病的药物治疗

    （1）诱导缓解治疗  基本方案是由长春新碱和波尼松组成的VP方案。85—90%的儿童可在4—6周内完全缓解，成人效果差。在此基础上加左旋门冬酰胺酶（VLP方案）或柔红霉素（VDP方案），也可将以上四种药物同时使用，即为VDLP方案 

   （2）缓解后治疗   一是强化巩固治疗，诱导方案控固后，进行多药联合、交替、序贯治疗，8—12个疗程。二是维持治疗，即可单药治疗或多药贯序性治疗，也可间歇应用联合化疗方案，或单药持续给药与联合化疗间歇序贯应用，维持治疗大约为3年左右或更长。

六、药物不良反应及防治

1.抗恶性肿瘤药共同的不良反应及防治

(1)骨髓抑制:除糖皮质激素、门冬酰胺酶等少数药物外均可引起。表现为白细胞减少、血小板减少,甚至再障、白血病。应定期检测血象，根据病情减量或停药,或给予升白细胞药等。集落细胞刺激因子可缩短化疗间隔时间，提高对化疗的耐受程度。

(2)胃肠道反应:尤其烷化剂氮芥环磷酰胺以及甲氨蝶呤、米托蒽醌阿糖胞苷等显著。止吐可选用甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪、昂丹司琼、格拉司琼等。昂丹司琼等5-HT;受体拮抗药是目前作用较强的止吐药。

(3)肝、肾功能损害:尤其甲氨蝶呤阿糖胞苷、门冬酰胺酶6-巯嘌呤易引起。有肝、肾损害的药物联合化疗时更易出现。应定期监测肝、肾功能，必要时减量、停药或用保肝药。

(4)心脏毒性:尤其多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌等抗肿瘤抗生素及三尖杉酯碱等易引起。应做好心脏监测，心脏病者慎用或禁用，出现心律失常或心力衰竭时停药并给予相应处理。

(5)高尿酸血症:尤其环磷酰胺、白消安、多柔比星等明显。防治:碱化尿液;别嘌醇0.1g,3次/d,口服;大量补液。

(6)其他:脱发、色素沉着、局部刺激神经系统毒性、致畸等。

2. 药物特有的不良反应及防治

1)环磷酰胺( CTX ):致出血性膀胱炎。防治:美司钠总剂量为CTX的20%，首剂与CTX一起用，4小时和8小时后各重复一次。

(2)维A酸

1)般不良反应: 皮肤干燥脱屑、口干、口角皲裂，白细胞增多 ,头痛、头晕，消化道反应， 大节痛，肝功能损害等。一般较轻， 患者能耐受，1-2周后会减轻或消失，反应重者.减量或停药后可消天。

2)白细胞淤滞症及维A酸综合征:由于高白细胞血症，患者出现发热、水肿呼吸困难、高血压、肾衰竭等。处理:维A酸减量，羟基脲05g.3次/d，或用DA方案化疗，老年患者给于予阿糖胞苷即可:吸氧、利尿地塞米松10mg静脉注射，2次/d.白细胞单采和化疗。 

3)高颅压综合征:减少维A酸用量，用甘露醇降颅压:件高自细胞血症，可加用化产药物地塞米松。

（3)环孢素:最常见的不良反应是汗毒性，其次是肝毒性，偶见诱发感染.淋巴瘤等。可对症处理，监测血药浓度、适时调整给药剂量减少毒性反应。初始剂量宜小，如13-5m/(kg. d).以后逐渐递增剂量，血药浓度维持在20-400/m为宜，若血浆肌酐浓度上升超过基础水平的30%，则应减量。

(4)阿糖胞背:大剂量用药时可出现结膜疼痛、提光，用可的松滴眼液可减轻症状。

(5)甲氨蝶呤:导致黏膜炎、肝肾损害。治疗时充分水化.破化和用大剂量亚叶酸钙解救。

（6) 亚砷酸: 可引起皮肤干燥、丘疹、红斑、色素沉着， 对本品过敏者蔡用:胃肠道反应，明显者用止吐药;偶见指尖麻木、转氨酶升高，可停药并对症治疗，待恢复后继续治疗，肝肾功能损害者禁用;急性中毒用二巯丙醇解救。

七、药物相互作用

1.维A酸联合其他治疗可提高缓解率降低维A酸综合征的发生率和病死率。

2. 化疗时联用造血刺激因子可缩短化疗间歌，但促进白细胞增生，不能用于高白细胞性白血病。

3.长春碱、多柔比星、阿糖胞有可增加细胞对MITX的吸收，而羟基脲6-MP 则减少细胞对该药的摄取。

4.别嘌醇能延迟6-MP的代谢，增加药物与细胞的接触时间,增强其抗肿瘤作用与毒性2~4倍。两者合用时，6-MP应减少为常用量的14左右。

5.多柔比星与柔红霍素、长春新碱有交叉耐药性，与环磷酰胺、甲氨蝶呤有良好的协同作用。

6.环孢素与肾毒性药物合用，增加肾毒性发生率;与糖皮质激素合用,导致环孢素血药浓度升高，环孢素可降低糖皮质激素的体内消除，两者合用，疗效会增强,不良反应也可能增加。

     小结：

    本次课主要讲白血病用药。药物治疗方案制定，影响因素和用药指导。