本节学习内容

第十二章  血液系统常见疾病的药物治疗

    第三节    再生障碍性贫血

再生障碍性贫血简称再障，是一组由多种病因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，临床以贫血、出血和感染为主要表现。确切病因尚未明确，再障发病可能与化学药物、放射线、病毒感染及遗传因素有关。再障主要见于青壮年，其发病高峰期有2个，即15～25岁的年龄组和60岁以上的老年组。男性发病率略高于女性。根据骨髓衰竭的严重程度和临床病程进展情况分为重型和非重型再障以及急性和慢性再障。

一、病因及发病机制

（一）病因

1.药物   是最常见的发病因素，如氯霉素、异烟肼、吲哚美辛、保泰松，抗癌药。

2.化学毒物苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能损害染色体。

3.电离辐射Ｘ线、γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨4.病毒感染病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定，多为血清学阴性肝炎所致。

5.免疫因素再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。

       6.遗传因素  Fanconi贫血、先天性角化不良、Schwachman-Diamond综合征多为常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。

    7.髓微环境。长期超允许量放射线照射（如放射源事故）可致再障。

（二）发病机制

1.造血干细胞缺陷    造血干细胞缺乏和有缺陷是主要原因

2.造血微环境异常  

3.免疫功能异常    T细胞亚群分布异常，损伤造血干细胞。

4.遗传倾向    患者常有HLA-DR2抗原连锁的倾向，可见家族性再长

二、临床表现

1.急性型再障起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、黏膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化。

2.慢性型再障

起病缓慢，以贫血为首起和主要表现；出血多限于皮肤黏膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当，坚持不懈，不少患者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分患者迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期进展为重型或极重型再障。

三、临床治疗

包括支持治疗和疾病针对性目标治疗两部分。

支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少相关的并发症；

目标治疗则是补充和替代极度减少和受损的造血干细胞，如异基因造血干细胞移植或免疫抑制治疗。年龄＜30岁，无特殊禁忌证，有HLA相合同胞供者的重型再生障碍性贫血患者，应首选造血干细胞移植，年龄＞40岁，无HLA相合同胞供者的重型再生障碍性贫血首选强化免疫抑制治疗。非重型再障可采用雄性激素和环孢素治疗。

1.治疗原则  避免诱发因素，勿用抑制骨髓的药物，不用非甾体类抗炎药。重型病人加强隔离，注意皮肤、口腔、外阴卫生，感染时加强抗炎治疗；血红蛋白<60～70g/L，有心肺功能不全的病人可考虑输红细胞悬液；有严重出血时输血小板悬液。40岁以下无禁忌症可考虑干细胞移植。

2.治疗方案

1）支持治疗：防感染、纠正贫血、控制出血、适当休息、保护隔离、控制感染等。

2）造血干细胞移植：用于重型再障

3）免疫抑制治疗：用于急性或重度再障

4）促造血治疗   大剂量雄激素可刺激骨髓造血，对轻型有一定作用，对重度有限，用药2-3月网状红细胞开始上升，随后红细胞及血红蛋白逐渐上升

5）中医中药治疗   对治疗慢性再障疗效较好，但远期效果较差，故主张疗程不应少于3-6个月

四、抗再生障碍性贫血药物

1.免疫抑制剂  可能通过细胞毒性免疫抑制作用，去除抑制性T淋巴细胞抑制骨髓造血的作用及通过免疫刺激促进生长因子的合成释放，促进造血干细胞增殖。其已成为再障尤其急性再障的主要治疗措施之一。应用时需要注意保护性隔离和支持疗法。

抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：目前是一些不适合作造血干细胞移植治疗的急性再障患者的主要治疗措施。

环孢素A（CSA）：通过调整再障失衡的T淋巴细胞亚群比例，抑制T细胞表达白细胞介素-2（IL-2）受体并抑制其生成IL-2和γ干扰素，从而促进造血干、祖细胞生长。

    2.雄激素   大剂量雄激素可以刺激骨髓造血，为治疗慢性再障首选药物，其发生疗效时间常在服药2-3月后。目前常用的品种及剂量如下，可任选一种。丙酸睾丸酮 50～100mg/d，肌内注射，6月以上；司坦唑（康力龙）2～4mg，每天3次，1～2年；大力补（17-去氢甲基睾丸酮）15～30mg/d，6月以上；安雄40～80mg，每天3次；达那唑0.4～0.8/d，6月以上。

    3.造血因子   造血细胞生长因子粒-单系集落刺激因子（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF），150～300μg/d，皮下注射，每天1～2次。长期使用（6个月以上），可望得到造血功能恢复，常见副作用有发热，皮疹，少见有骨痛，恶心，水肿。如血红蛋白上升，需及时补充铁剂。促红细胞生成素能促进红细胞生长和分化，使红细胞数和血红蛋白量增多

     4.糖皮质激素  能刺激骨髓造血，增加红细胞和血红蛋白含量，并抑制细胞免疫，降低自身免疫性抗体水平大剂量甲泼尼龙（HD-MP）：20～30mg/(kgod)，共3天，以后每隔4天减半量直至1mg/(kgod)，30天后根据病情决定维持量。副作用主要为诱发或加重感染，引起骨质疏松或股骨头无菌性坏死，激发或加重糖尿病和消化道溃疡、高血压、低血钾。

五、合理用药

    1.无法进行骨髓移植的重型再障，首选免疫抑制剂，常用：抗淋巴细胞球蛋白（ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素A（CSA），同时服用造血因子和雄激素可提高疗效，并可降低各种免疫抑制剂剂量

2.免疫介导的造血抑制是再障常见的病理机制，环孢素A单用或与其他免疫抑制剂合用，疗效确切。

3.轻型再生障碍性贫血首选雄激素，常用的雄激素制剂有丙酸睾丸酮、葵酸诺龙、羟甲雄酮、去氧甲基睾丸素、司坦唑醇、睾酮等。疗程为3-6个月，总疗程在2年以上。

4.糖皮质激素常与抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A的连用，可提高疗效。

5.造血因子与抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A、糖皮质激素等药物合用，可提高再障的治疗疗效。

六、药物不良反应及防治

1.重组EPO毒性很小，静脉给药约10%患者可出现自限性流感样症状。极少患者有轻微的皮疹和荨麻疹。高血压失控者、对哺乳动物细胞衍生产品过敏者、对人血清白蛋白过敏者禁用。卟啉病患者慎用。

2. ALG、ATG肌内注射可引起局部疼痛、红肿、发热、荨麻疹等，甚至引起过敏性休克。静脉注射也有短时高热、发冷,有时伴关节痛和气短。静脉滴注可见一过性体温升高与寒战、低血压心率增快等。一般在1~2小时内消退。ALG、ATG用药前需做过敏试验，用药过程中用糖皮质激素防治过敏反应。过敏体质者禁用,有急性感染者慎用。

3.静脉滴注ATG不宜过快，每日剂量应维持静脉滴注12~16小时。

4.环孢素用药剂量过大时间过长有可逆性肝、肾损害，故使用时应个体化，初始剂量宜小，如3~5mg/(kg·d),以后逐渐递增剂量，参照造血功能和T细胞免疫恢复情况、药物不良反应等调整用药剂量和疗程。用药期间应监测血象肝功能、肾功能。

5.雄激素类药物除有雄性化作用外,还有局部刺激、肝脏毒性等。可更换注射部位。女性及儿童宜选用口服同化激素。

七、药物相互作用

1.环孢素联合雄激素治疗非重型再障的疗效高于单用雄激索，血液学恢复更为完全。

2.环孢索与其他免疫抑制药联合应用，可产生协同效应，提高疗效;联合应用可降低各种免疫抑制药的剂量，提高患者的耐受力。ALG、环孢索、泼尼松龙、G-CSF联合治疗较其他联合的有效率更高。

3.环孢素与雄激素均有肝损害;糖皮质激素与雄激素均有水钠潴留,加重高血压;造血生长因子与环孢素均可引起发热等反应;环孢素与ALG、ATG或雄激素合用时剂量应减半。

 小结：

    本次课主要讲再生障碍性贫血用药。药物治疗方案制定，影响因素和用药指导。