本节学习内容

第十一章消化系统常见疾病的药物治疗

学习目标

1.掌握消化性溃疡、胃肠炎、胃食管反流病的药物治疗原则和药物治疗选择。

2.熟悉消化性溃疡、胃肠炎、胃食管反流病的治疗药物。村酒街国旺小

3.了解消化性溃疡、胃肠炎、胃食管反流病的病因、发病机制和临床表现。

消化系统是由食管、胃肠、肝、胆囊和胰等器官所组成，其主要功能是对食物进行消化和吸收，为机体新陈代谢提供物质和能量来源。消化系统疾病是临床的常见和多发病，主要包括消化器官的器质性和功能性疾病，严重影响了人类的身体健康和生活质量。本章重点对消化性溃疡、急性胃肠炎、胃食管反流病的药物临床合理使用进行介绍。

第一节消化性溃疡

消化性溃疡是指在各种致病因子的作用下，黏膜发生炎性反应与坏死、脱落并形成溃疡，溃疡的黏膜坏死缺损穿透黏膜肌层，严重者可达固有肌层或更深，病变可发生于食管、胃或十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近或含有胃黏膜的麦克尔憩室内，其中以胃、十二指肠最常见。本病在全世界均常见，一般认为人群中约有10.%在其一生中患过消化性溃疡。但在不同的国家和地区，其发病率有较大差异。消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料。本病可见于任何年龄，以20~50岁居多，男性多于女性[(2~5) : 1]，

临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1。

一、消化性溃疡的病因和发病机制

消化性溃疡的发病机制主要与胃、十二指肠黏膜的损伤因素和黏膜的自身防御修复因素之间失衡有关。其中，幽门螺旋杆菌(H.pslori) 感染、非甾体类抗炎药(NSAID) 的广泛应用是引起消化性溃疡最常见的损伤因素，胃酸和(或)胃蛋白酶引起黏膜自身消化亦是导致溃疡形成的损伤因素。

1.损伤因素增强

对黏膜有损伤的侵袭因素包括胃酸和胃蛋白酶的消化作用，特别是胃酸的作用和幽门螺杆菌(Hp)感染对胃肠黏膜的损害占主要地位，其他如胆盐、胰酶、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、乙醇等也具有侵袭作用。

(1)胃酸和胃蛋白酶分泌增加 胃酸和胃蛋白酶是胃液的主要成分，胃液的消化作用是消化性溃疡形成的基本条件，而胃酸在其中起主要作用。这是因为胃蛋白酶原需要盐酸激活才能转变为胃蛋白酶，从而降解蛋白质分子，损伤黏膜，而且，胃蛋白酶的活性取决于胃液的pH值，当胃液的pH值上升到4以上时，胃蛋白酶失去活住。因此胃酸在消化性溃疡的发病中起着重要作用。 “无酸、 无溃疡”的观点得到普遍认同。

（2)幽门螺旋杆菌感染 Hp感染 为消化性溃疡重重要的发病原因和复发因素之一。不同部位的Hp感染引起溃疡的机制有所不同。在以胃窦部感染为主的患者中，Hp通过抑制D细胞活性，导致高促胃液素血症，引起胃酸分泌增加。同时，Hp也可直接作用于肠嗜铬样细胞(ECL细胞)，后者释放组胶引起壁细胞泌般增加。这种胃实部的高教分泌状态易诱发十二指肠溃疡。在以胃体部感染为主的患者中，Hp直接作用于壁细胞引起炎性反应、萎缩，导致胃酸分泌减少，以及胃黏膜防御能力下降，从而造成溃疡。Hp感染者中仅1%发生消化性溃疡，说明除了细菌毒力，遗传易感性也有一 一定作用。研究发现，一些细胞因子的遗传多态性与Hp感染引发的消化性溃疡密切相关。

（3)药物因素  某些非面体类抗炎药(NSAIDs)、 杭癌药等对胃十二指肠黏眼具有损伤作用，其中以NSAIDS最为明显。流行病学调查显示，在服用NSAID和阿司匹林的人群中，15%~30%会惠消化性溃疡。其对胃肠道黏膜损伤的机制包括局部和系统两方面作用。局部

作用为NSAID和阿司匹林透过胃肠道黏膜上皮细胞膜进人胞体，电离出大量氢离子，从而造成线粒体损伤，对胃肠道黏膜产生毒性，使黏膜细胞间连接的完整性被破坏，上皮细胞膜通透性增加，从而激活中性粒细胞介导的炎性反应，促使上皮糜烂、溃疡形成;系统作用主要是NSAID和阿司匹林抑制环氧合酶Ⅰ，减少对胃黏膜具有保护作用的前列腺素的合成，进而引起胃黏膜血供减少，上皮细胞屏障功能减弱，氢离子反向弥散增多，进一步损伤黏膜上皮，导致糜烂、溃疡形成。

2. 保护因素减弱

胃与十二指肠的保护因素主要包括黏液/碳酸氢盐屏障、黏膜屏障、黏膜血流、上皮再生能力以及前列腺素等，上述因素可中和胃酸、阻滞H'逆弥散、提供营养、促进黏膜上皮更新修复。

3.其他因素

吸烟、饮食因素、遗传、应激与心理因素、胃十二指肠运动异常等均可通过影响损伤因

素和保护因素之间的平衡导致消化性溃疡发生。

二、典型消化性溃疡的临床表现

1.症状

中上腹痛、反酸是消化性溃疡的典型症状，腹痛发生与进餐时间的关系是鉴别胃与十二

指肠溃疡的重要临床依据。中上腹痛呈周期性、节律性发作。胃溃疡的腹痛多发生于餐后

0.5~1.0h,而十二指肠溃疡的腹痛则常发生于空腹时。

2.特点

①慢性过程，反复发作，病史长达几年或十余年。

②周期性，疼痛几日或几周后有几期或几月的间歇，发作有季节性，多在秋冬波冬春之交发病，发作常因寒冷、情绪不良、疲劳、饮食不当或服NSAIDS诱发。

③节律性，为本病特异典型症状，是诊断的重要依据。十二指肠溃疡的疼痛多在餐后2~3h发生，持续至下餐进食，即疼痛-进食-缓解的规律，又称空腹痛，半数患者有夜间痛，常被痛醒，进食或服碱性药物后能缓解。胃溃疡的疼痛多在餐后0.5~1h左右发生，下次餐前消失，夜间痛不如十二指肠微疡多见，进食不缓解反而加重，形成进食一疼痛一缓解的规律。活动期可有剑突下固定而局限的压痛点，缓解期则无明显体征。随着检查手段的发展和药物的早期干预、症状典型的消化性溃疡已较少见，很多消化性溃疡患者腹痛发作并无明显节律性或仅表现为消化不良症状。并发症有上消化道出血、消化性溃疡穿孔、幽门梗阻及溃疡癌变。确诊主要靠胃镜检查，并应查明有无Hp感染。

④症状不典型患者，近年来由于抗酸剂和抑酸剂等的广泛使用，症状不典型的患者日益增多。由于NSAID和阿司匹林有较强的镇痛作用，临床上NSAID溃疡以无症状者居多，部分以上消化道出血为首发症状，或表现为恶心、厌食、纳差、腹胀等消化道非特异性症状。

三、药物治疗原则

1.一般治疗原则

在针对消化性溃疡可能的病因治疗的同时，还要注意戒烟、戒酒，注意饮食、休息等一般治疗。在消化性溃疡活动期，患者要注意休息，避免剧烈运动，避免刺激性饮食，同时建议其戒烟、戒酒。

2.药物治疗原则

消化性溃疡药物治疗目的是缓解症状、促进溃疡愈合、防止复发和预防并发症。消化性溃疡活动期的治疗首选质子泵抑制约(PPI) 或H2受休阻断药等抑制胃酸分泌药物。合并出血等并发症以及其他治疗失败的病例应优先使用PPI治疗。胃溃疡患者可考虑抗酸药和胃黏膜保护药的联合应用。对腹痛症状明显的患者，在治疗开始阶段加用抗酸药，有助于迅速缓解疼痛。消化性溃疡合并十二指肠胃反流或腹胀症状明显时可联合应用胃动力药。对部分反复发作或必须长期服用NSAIDs的患者可采用维持治疗。前列腺素衍生物对防治NSAIIDs导致的溃疡有一定价值，可作为长期服用NSAIDs患者的二线药物。 消化性溃疡伴有Hp感染时必须用抗菌药物根治Hp.

四、药物治疗

(一)抗消化性溃疡药的分类

1.胃酸分泌抑制药

抑酸治疗是缓解消化性溃疡症状、愈合溃疡的最主要措施，常用药物包括质子泵抑制药、H受体阻断药、抗胆碱药和促胃泌素受体拮抗药，前两类药为常用药，后两类药由于疗效不佳，临床很少用。

（1)质子泵抑制药(PPI) PPIs是苯并咪唑的衍生物，主要在小肠吸收，特异性地作用于胃壁细胞内管泡膜上的胃酸分泌的最后环节Ht，K-ATP酶(即质子泵)，与质子泵不可逆结合使其失去活性，从而高效抑制胃酸分泌，使胃内pH值24h维持在较高水平，是目前作用最强的胃酸分泌抑制剂。常用药有奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。近年来雷贝拉唑、埃索美拉唑等新一一代的PPI在临床的使用越来越广泛。该类药物总体安全性良好，一般不良反应包括头痛、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘、头晕等，发生率在1%~5%之间，这些不良反应通常较为轻微，为自限性，偶有文献报道PPIs导致过敏性休克、全血细胞减少症、血管炎、红斑狼疮、间质性肾炎、支气管哮喘、骨骼肌肉疼痛、

甚至横纹肌溶解等严重不良反应，在临床上应予重视。胃酸具有一系列重要的生理功能，长

明强力抑酸很可能产生一些潜在的不良反应。

几种质子泵抑制药的比较见表11-1。

表11-1几种质子 泵抑制剂的比较

 (2) H,受体阻断药能阻断组 胺与壁细胞的H,受体结合，而抑制食物、组胺及促胃泌素引起的胃酸分泌，达到治疗溃疡的目的。临床常用药有西味替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁等。不良反应较小，发生率低于3%，常见心动过速、心动过缓、低血压、房室传导阻滞等，其他有乏力、头痛、嗜睡、转氨酶升高、肝细胞毒性的危险因素包括老年患者、较大剂量服药者以及肾功能异常者。西咪替丁有抗雄激素作用，可引起男性乳房发育、阳痿。用药期间应注意患者的肾功能，并根据肌酐清除率调整用量。

几种常用H2受体阻断药的比较见表11-2。

表11-2几种常用H受体阻断药的比较

    2.抗酸药

抗酸药主要是一些无机弱碱，可中和胃酸，抑制胃蛋白酶活性，缓解疼痛，促进溃疡愈合。常用药有铝碳酸镁、氧化镁、氢氧化铝、碳酸钙等。不良反应有便秘、头晕、口干等，为减轻副作用，宜选用新一代抗酸剂铝碳酸镁合剂。

3.胃黏膜保护药

胃黏膜保护药主要通过增加碳酸氢盐分泌、改善黏膜血流或在黏膜表面形成保护层增强黏膜抵抗力。联合应用胃黏膜保护剂可提高消化性溃疡的愈合质量，有助于减少溃疡的复发，常用药物有前列腺素(PG)衍生物、铋剂、硫糖铝等。前列腺素(PG) 衍生物米索前列醇不良反应较多，主要有腹痛和腹泻，因可引起子宫收缩，孕妇禁用。铋剂短时间服用除了舌苔发黑以外很少有其他不良反应，长期使用会损伤大脑，因为这类药物可造成铋剂在体内的蓄积，引起铋中毒，所以，本品的疗程最长不应超过4周，1年内不得重复用药。

4. Hp的根除治疗方案

《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》指出:推荐铋剂+ PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法(具体治疗方案参见相关共识)。

(1)PPI  奥美拉唑等PPI在体内外均可抑制Hp生长，但单独应用不能更不能治愈Hp感染。PPI可显著提高胃内pH，增强抗菌药稳定性，提高抗Hp疗效。

 (2) 抗菌药有研究者提出，我国Hp对抗菌药物的耐药率呈上升趋势;克拉霉素和很哩有利类药物的耐药率较高，已经达到了限制其经验性使用的阈值，原则上不可重复应用;甲硝唑的耐药率也很高，治疗时应予足够剂量和疗程。四环素、呋喃唑酮、阿莫西林的耐药率低，治疗失败后不易产生耐药，可作为我国Hp根除治疗方案中的优先选择药物，必要时可重复应用。

（3)铋剂  铋剂本身的安全性，在近年的根除Hp治疗的荟萃分析中已经证实相对较高，上在与PPI+ (阿莫西林+克拉霉素) / (阿莫西林十呋喃唑酮)/(阿莫西林+氟喹诺酮类药物)的联合治疗中，铋剂的添加使得根除率明显提高，可通过破坏细菌细胞壁、阻碍Hp黏附于胃黏膜上皮和抑制Hp尿素酶、磷脂酶、蛋白酶活性发挥抗Hp作用。铋剂与抗生素合用有协同作用。

5.促胃 肠动力药

此类药可加速胃排空，减少促胃液素分泌，减轻胃酸对胃黏膜的损坏，可用于消化性锁疡伴消化不良或胃潴留者。常用药物包括甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等。

(二)治疗消化性溃疡药物的选择

1.活动期溃疡的治疗

（1)抑制胃酸分泌  抑酸治疗降低胃内酸度，与溃疡尤其是十二指肠溃疡的愈合存在直接关系。如果用药物抑制胃酸分泌，使胃内pH值升高≥3,每天维持18~20h，则可使大多数十二指肠溃疡在4周内愈合。

①PPI类药 由于其抑酸作用强、疗效肯定、使用方便、安全性好，目前已作为活动期消化性溃疡治疗的首选药，尤其是疼痛严重、合并出血或其他治疗失败的患者应首先应用PPI。 常用药物及剂量见表11-3。消化性溃疡治疗通常采用标准剂量PPI，每日1次，早餐前0.5h服药。治疗十二指肠溃疡的疗程为4~6周，胃溃疡为6≈8周，通常胃镜下溃疡愈合率均大于90%。对于存在高危因素和巨大溃疡的患者，建议适当延长疗程。根治Hp治疗是剂量加倍。PPI 的应用可降低上消化道出血等并发症的发生率。PPI 是治疗NSAID相关性溃疡的首选药物，其能高效抑制胃酸分泌，显著改善患者的胃肠道症状，预防消化道出血，并能促进溃疡愈合。

②H2受体阻断药常用药物及其剂量见表 11-3。H2受体拮抗剂的抑酸效果逊于PPI，常规采用标准剂量，每日2次，对十二指肠溃疡的疗程需要8周，用于治疗胃溃疡时疗程应更长。研究表明，西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁的疗效相当，分次给药和临睡前单剂量给药疗效并无差别。

表11-3常用治疗消化 性溃疡药物的分类、用法

（2)保护胃黏膜 由于胃溃疡患者多数胃酸分泌正常，而黏膜屏障功能下降，故胃溃疡单用抑酸药疗效不如十二指肠溃疡，可考虑抑酸药和胃黏膜保护药联合应用。铋剂特别适于合并Hp感染的消化性溃疡患者，以枸橼酸铋钾最为常用，疗程4~8周;硫糖铝餐前1h口嚼成糊状温开水吞服，4~6周为一疗程:米索前列醇副作用较多，不宜常规应用，主要作为二线用药，用于防治NSAIDS导致的溃疡有一定的价值，三餐前及睡前分次口服，疗程4~8周。

（3)抗酸药目前主要用于症状严重患者的早期联合治疗，可迅速控制疼痛症状。新一代抗酸药铝碳酸镁兼具抗酸剂和黏膜保护剂的优点。常用剂量1g, 3次/日，疗程6≈8周。促进溃疡愈合的疗效与H受体阻断药相当，无明显副作用。

(4)根冶Hp治疗随着 Hp耐药率的上升，标准三联疗法(PPI+ 克拉霉素十阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率已低于或远低于80%。标准三联疗法的疗程从7d延长至10d或14d,根除率仅能提高约5%。在Hp高耐药率背景下，铋剂四联方案再次受到重视，经典的铋剂四联方案(铋剂+PPI+四环素十甲硝唑)的疗效再次得到确认。

常用的根治Hp方案有:推荐铋剂+PPI+2种抗菌药物组成的四联疗法(剂量和用法见表11-4)，抗菌药物组成方案有4种:①阿莫西林+克拉霉素:②阿莫西林+左氧氟沙星;③阿莫西林+呋喃唑酮;④四环素+甲硝唑或呋喃唑酮。青霉素过敏者推荐的抗菌药物组成方案为:①克拉霉素+左氧氟沙星;②克拉霉素+呋喃唑酮;③四环素+甲硝唑或呋喃唑酮;④克拉霉素+甲硝唑。组成方案中抗菌药物的剂量和用法同含有阿莫西林的方案(见表11-4)。需注意的是，青霉素过敏者初次治疗(initialtherapy) 失败后，抗菌药物选择余地小，应尽可能提高初次治疗根除率。对铋剂有禁忌者或经证实Hp耐药率仍较低的地区，可选用非铋剂方案，包括标准三联方案。鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效，故推荐的疗程为10d或14d,放弃7d方案。

根除Hp疗效判断:用于明确Hp是否被根除的复查应在根除治疗结束至少4周后进行。可选用非侵入性的尿素呼气试验，可用于胃黏膜活检标本检测Hp.

表11-4推荐的四联方案中抗菌药物的剂量和用法                               

注:推荐的四联方案为:标准剂量PPI+标准剂量铋剂(2次/日，均为餐前0. 5h服用) +2种抗菌药物(餐后即服);标准剂量PPI:埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg(Maastricht 共识推荐20mg)、奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg. 2次/日;标准剂量秘剂:枸橼酸铋钾220mg,2次/日。

2维持治疗

主要是针对Hp阴性或根除Hp后仍反复发作、伴有出血或穿孔等严重并发症的消化性溃疡、重度吸烟、伴随其他疾病必须长期服用NSAIDS或抗凝血药的消化性溃疡患者。长程维持治疗一般以H受体阻断药常规剂量的半量睡前顿服，NSAIDs溃疡复发的预防不推荐使用H2受体阻断药，而应以PPI或米索前列醇为主。方案为:标准剂量的半量睡前服用，即西咪替丁400mg/d (雷尼替丁150mg/d或法莫替丁20mg/d) 临睡服;奥美拉唑10~20mg/d.维持治疗。疗程根据病情需要可长达半年到1年。