生长激素缺乏症

导入情境与思考

患儿，男，12岁。主因生长缓慢6～7年就诊。

患儿为足月顺产第2胎，出生体重2.6kg，身长48cm。5岁前身高与同龄儿童基本相同。近6～7年来生长发育逐渐落后于同龄儿（每年生长速度不详)，平时食欲欠佳，无多饮多尿，学习成绩中等，大便正常。父身高172cm，母身高158cm，家族中无特殊病史。

体格检查：身高136cm，体重26kg，匀称性矮小，体型微胖，娃娃脸，精神反应好，表情自如，心肺未见异常，腹脂堆积，肝脾未触及，外生殖器发育不良，阴茎、睾九均小。

辅助检查：血尿便常规正常，肝肾功能、空腹血糖正常，甲状腺功能正常，性激素水平正常，骨龄相当于8岁，垂体核磁扫描正常。

请思考：

1.该患儿最可能的临床诊断是什么？

2.该患儿目前主要的护理诊断/问题是什么?应采取哪些护理措施?

生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）又称垂体性侏儒症（pituitary dwarfism），是由于垂体前叶合成和分泌的生长激素（GH）部分或完全缺乏，或由于GH分子结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍，致使儿童身高低于同年龄、同性别、同地区正常儿童平均身高2个标准差（-2SD）以上或低于正常儿童生长曲线第3百分位，呈现均匀性身材矮小，但智力发育正常，又称矮小症，是儿科临床常见的内分泌性疾病之一。发生率约为20/10万~25/10万，男：女为3：1，大多为散发性，少部分为家族性遗传。

【病因】

导致生长激素缺乏或靶细胞对GH无应答反应的原因有原发性、获得性和暂时性三种。

1.原发性   占极大多数。

（1）遗传因素：按遗传方式不同可分为3种类型：IGHDⅠ型（为常染色体隐性遗传）、IGHDⅡ型（为常染色体显性遗传）、IGHDⅢ型（为X连锁遗传）。此外，还有少数患儿由于GH分子结构异常、GH受体缺陷或IGF受体缺陷所致，其临床表现与 生长激素缺乏症相似，但血清GH水平增高，是较为罕见的遗传性疾病。

（2）特发性下丘脑、垂体功能障碍：下丘脑、垂体无明显病灶，但分泌功能不足，这是生长激素缺乏的主要原因。由下丘脑功能缺陷造成的生长激素缺乏症较由垂体功能不足导致者多见。其中，因神经递质-神经激素功能途径的缺陷导致的生长激素释放激素不足，继而引发身材矮小，称为生长激素神经分泌功能障碍（GHND）。

（3）发育异常：垂体不发育、发有异常或空蝶鞍等均可引起生长激素合成和分泌障碍，其中有的伴有视中隔发有不全、唇裂、腭裂等畸形，合并有脑发育严重缺陷者常在早年天折。

2.获得性（继发性）   多为器质性，继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、放射性损伤和头部创伤等。

3.暂时性   社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能低下等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发病治疗后可恢复正常。

【发病机制】

人生长激素（hGH）由垂体前叶的生长素细胞分泌和储存，它的释放受下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）和生长激素释放抑制激素（GHH）的调节。GHRH能刺激垂体释放hGH，GHIH对hGH的合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种激素的交互作用下以脉冲方式释放hGH每2～3h出现一个峰值，夜间入睡后分泌量增加，与患儿进入深度睡眠有关，白天患儿空腹时或运动后偶尔可见高峰。中枢神经系统则通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质控制下丘脑GHRH和GHIH的分泌。儿童时期每日GH的分泌量超过成人，在青春发育期更为明显。生长激素可以直接作用于细胞发挥其生物效应，但其部分功能需通过胰岛素样生长因子介导发挥。

生长激素的基本功能是促进生长，同时也是体内代谢途径的重要调节因子，调节多种物质代谢。①促生长效应：促进入体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致个体长高。②促代谢效应：GH的促生长作用的基础是促合成代谢，可促进各种细胞摄取氨基酸，促进细胞核内 mRNA的转录，最终使蛋白质合成增加；促进肝糖原分解，同时减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高；促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骺软骨细胞增殖并合成含有胶原及硫酸黏多糖的基质。当下丘脑、垂体功能障碍或靶细胞对生长激素无反应时均可造成生长落后。

【临床表现】

1.原发性生长激素缺乏症

（1）生长障碍：患儿出生时的身高和体重可正常，多数在1岁以后呈现生长缓慢，身高落后比体重低下更为显著，身高年增长速度<5cm。随着年龄增长，其外观明显小于实际年龄，面容幼稚（娃娃脸），脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，手足较小，身高低于正常身高均数-2SD以下，但上下部量比例正常，体型匀称。

（2）骨成熟延迟：出牙及囟门闭合延迟，由于下颌骨发育欠佳，恒齿排列不整。骨化中心发育迟缓，骨龄小于实际年龄2岁以上，但与其身高年龄相仿。

（3）青春发育期推迟。

（4）智力发育正常。

部分患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，患儿除有生长迟缓外还可伴有其他症状。如伴TSH缺乏，可有食欲缺乏、不爱活动等轻度甲状腺功能不足症状；伴有促肾上性腺皮质激素缺乏者，易发生低血糖；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，至青春期仍无性器官和第二性征发育。

2.继发性生长激素缺乏症   可发生于任何年龄，并伴有原发疾病的相应症状，其中由于围生期异常情况导致的常伴有尿崩症。颅内肿瘤多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫等症状和体征。

【辅助检查】

1.生长激素刺激试验   生长激素缺乏症的诊断依靠GH水平的测定。正常人体GH呈脉冲性释放，故随机采血测GH无诊断价值。临床多采用GH刺激试验来判断垂体分泌GH的功能。GH刺激试验包括生理性刺激试验和药物刺激试验。生理性刺激试验用于筛查可疑患儿，分为运动试验和睡眠试验两种。药物刺激试验用于确诊GHD，包括胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴试验，至少有两种药物刺激结果不正常方可确诊。各种药物刺激试验均需在用药前（0min）采血测定GH基础值。一般认为在试验过程中，GH峰值<10g/L即为分泌功能不正常。生长激素刺激试验的具体方法见表15-1。

表15-1   生长激素刺激试验

2.血清IGF-1和IGFBP-3测定   血中胰岛素样生长因子（IGF-1）大多与胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP-3）结合，两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲分泌，血中浓度稳定，且与GH水平一致，一般可作为5岁到青春发育前儿童GHD筛查检测。

3.血24hGH分泌谱测定  检测24h内GH分泌量，以反映体内GH分泌情况。对GHND患儿，在药物刺激试验时可正常分泌GH，但其24h分泌量则不足，进入睡眠时的GH峰值亦较低。

4.CT扫描、MRI检查   对确诊为GHD的儿童，根据需要作头颅侧位摄片、CT扫描MRI检查，以了解下丘脑-垂体有无器质性病变，尤其对检测肿瘤有重要意义。

5.骨骼X线检查及骨龄测定   常用左手腕、掌、指骨正位片评定骨龄，判断骨发育情况。生长激素缺乏症患儿骨龄低于实际年龄2岁或以上。

6.染色体检查   对女性矮小伴青春期发育延迟者应常规做染色体检查，以排除染色体病，如先天性卵巢发育不全（Turner综合征）等。

7.基因检测   利用二代测序及全基因组外显子测序等技术，可进行垂体发育缺陷相关基因和与GH-IGF-1轴缺陷相关的基因分析。

8.其他检查   根据临床表现可选择性地检测血TSH、T3、T4、PRL、ACTH、皮质醇、LHRH激发试验等，以判断有无甲状腺、性腺激素等缺乏。

【治疗要点】

主要采用激素替代治疗

1.生长激素替代治疗   基因重组人生长激素（recombinant hGH，r-hGH）已被广泛应用，目前大多采用0.1U/kg，每晚临睡前皮下注射一次，6~7次/周，治疗应持续致骨骺愈合为止。开始治疗的年龄越小，治疗效果越好，第一年效果最好，可增高10～12cm/以上，以后增长速率可有下降。治疗过程中须监测甲状腺功能，若有缺乏，应适当加用甲状腺同时治疗。血清IGF-1和 IGFBP3水平检测可作为rhGH疗效和安全性评估的指标。恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者及严重糖尿病患者禁用。

2.生长激素释放激素（GHRH）治疗   用于下丘脑功能缺陷、GHRH释放不足的GHD患儿。

3.性激素治疗   对同时伴有性腺轴功能障碍的GHD患儿，在骨龄达12岁时即可开始用性激素治疗，以促使第2性征发育。男孩用长效庚酸睾酮，每月肌内注射一次，25mg，每3月增加25mg，直至100mg。女孩用炔雌醇1～2ug/d，或妊马雌酮，剂量自0.3mg/d起，逐渐增加，同时监测骨龄。

【常见护理诊断/问题】

1.生长发育迟缓   与生长激素缺乏有关。

2.自我形象紊乱   与生长发育迟缓有关。

【护理措施】

1.一般护理   监测患儿身高及体重,依据不同年龄进行相应的智力测定，评价智能发育是否正常。护理人员应熟悉常用的实验室检查项目，为患儿及家长做好健康指导，以配合医师做好诊断。

2.饮食护理   激素治疗使患儿生长发有速度加快、食欲增加，应注意及时补充足够的营养物质及维生素，特别注意维生素D及铁剂的补充。

3.症状护理   继发性生长激素缺乏患儿如出现头痛、呕吐、视野缺损及视神经受压迫的颅内肿瘤的症状时，应及时报告医生，并按颅内高压进行及时护理。

4.用药护理   基因重组人生长激素（rhGH）及其他激素的治疗于晚上睡前皮下注射，在用rhGH治疗过程中可出现甲状腺素缺乏，故需监测甲状腺功能。少数患儿出现注射局部红肿，与rhGH制剂纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失。少数患儿注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著硬响。另外，极少数患儿出现暂时性视盘水肿、颅内高压、股骨头骺部滑出和坏死等副作用。生长激素替代疗法在骨骺愈合以前均有效，应掌握药物的用量。若使用促合成代谢激素时，应注意其毒副作用，此类药物有一定的肝毒性和雄激素作用，有促使骨提前愈合而使身高过矮的可能，因此须定期复查肝功能，严密随访骨龄发育情况。

5.心理护理   护理人员应关注患儿的心理状态，运用沟通交流技巧，与患儿及其家长建立良好信任关系。鼓励患儿表达自己的情感和想法，提供其与他人及社会交往的机会，帮助其正确地看待自我形象的改变，树立正向的自我概念。

6.出院指导   出院前应对家长及患儿进行用药指导，包括药物的用量、使用方法和不良反应的观察。强调治疗过程中定期随访的重要性，告诉家长每3个月为患儿测量身高、体重1次，并记录在生长发育曲线上，以观察疗效。用药后患儿生长加速、食欲增加、肌肉容量增加、脂肪减少、体能和认识能力会有所改善。在开始治疗的1～2年身高增长很快，以后减速。治疗后能否达到正常成人的高度，与开始治疗的年龄有关。应明确告诉家长替代疗法需坚持规律遵医嘱用药。