知识拓展4（上）——
塞来昔布的生产工艺原理

第一节 概述

化学名：4-[3-(三氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。美国Searle公司研制，1999年1月在美国上市的第一个II型环氧化酶（COX-2）抑制剂。商品名：Celebrex

黄色结晶，无臭，味苦。不溶于水，难溶于乙醇、溶于乙醚、乙酸乙酯和氯仿。用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎等。1999年，追加了用于家族性结肠息肉的适应症。

第二节 合成路线及其选择

一、1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮的合成

1、对甲基苯乙酮（8-5）与三氟乙酸乙酯（8-6）缩合的路线

在甲醇钠作用下进行原料廉价易得，总收率较高。

2、对甲基苯乙酮（8-5）与三氟乙酸b-三氟乙酯（8-6）缩合的路线

在六甲基乙硅叠氮锂（LHMDS）作用下进行，四氢呋喃中缩合。所用试剂较昂贵，收率也比较低。

二、塞来昔布的合成

（一）乙醇为环合溶剂

中性条件下环合

氩气流下，乙醇溶剂中回流24h。

收率低，反应时间长，生成的异构体、副产物多。

酸性条件下环合

在乙醇、甲醇和甲基叔丁基醚（methyl tert-butyl ether, MTBE）组成的混合溶剂中，4mol/L的盐酸催化下，回流3h

质量收率俱佳

（二）酰胺类溶剂

两反应物在酰胺类极性非质子溶剂中，在6-12mol/L盐酸催化下，生成塞来克西与酰胺类溶剂的1:1共结晶物。在异丙醇及水中除去结晶溶剂得到塞来昔布。

酰胺类溶剂：

N,N-二甲基乙酰胺（N,N-dimethylacetamide,DMAC）1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮（1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone,N,N’-dimethylpropyleneurea,DMPU）1-甲基-2-吡咯烷酮（1-methyl-2-pyrilidinone,N-methyl-2-pyrilidinone, NMP）反应条件温和，产品纯度及收率高，但酰胺类溶剂的用量大，成本较高。