第三节 原料药生产工艺验证

中国CFDA发布的GMP通则指出，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的在验证前及其产品生产周期中持续工艺的确认，以确保工艺始终处于验证状态。

一、原料药生产新工艺的首次验证

对于新开发的原料药生产工艺，可采用前验证或同步验证。在小试初期和中期末期以及中试初期，不适合进行工艺验证。中试末期，根据中试结论，确定制药工艺时候可验证。验证批量规模与中试规模相关联，工艺验证批次的最小批量为大生产的1/10。

在新工艺路线研发过程，可以针对不同单元工艺和操作的中试研究结果，进行预验证，确认该单元操作和工艺的重现性及可靠性。在各单元操作及工艺验证合格的基础上，进行全过程工艺的验证。在特定监控条件下进行试生产，以证明原料药质量符合预定的质量标准，也就完成了产品验证。一般情况下，先进行清洁验证，然后是工艺验证。但往往同步进行，要考虑批次安排。不能先进行工艺验证，后进行清洁验证。

二、原料药生产工艺验证的前提条件

①已经形成较明确、清晰、成熟的工艺，关键步骤和关键参数得到足够展示和初步评估，控制策略清晰可靠，评价具有说服力。

②生产工艺规程得到评估或批准，已建立SOP，并通过审核。各种检验分析方法，进分析方法验证有效。

③原辅料和包装材料有供应商和质量标准，经检验合格，数量足够。不能临时更换原辅料，否则重新研究。

④厂房实施、设备和系统应经过确认，有SOP支持，处于验证有效期内。仪表和仪器检验合格，有SOP和记录支持。

⑤清洁方法，有使用经验，已经审核，得到批准。

⑥参与验证的技术人员和管理人员对工艺有足够深入理解，对车间管理和规范较熟悉。经过培训，体检合格。

三、原料药生产工艺验证方案

在验证前，编写原料药生产工艺验证方案，主要内容包括：生产工艺的简短概述，各工艺参数概述；成品放行质量标准，相应的检验方法；测试项目及其可接受标准；取样方法和计划；职能部门的职责，建议时间进度表。

制药工艺验证方案，经过审核和批准后，才能启动验证工作。

四、原料药生产工艺验证前准备

对于原料药只对关键工艺和单元操作进行验证。

①确认关键质量属性：性状，鉴别，含量，物理化学性质、纯度、粒度、晶形、微生物纯度等。

②关键单元和操作：反应单元、改变温度或pH、杂质引入或去除，任何改变产品性状，影响产品均一性，影响鉴定、纯度或规格，延长保存期。

③确认关键工艺参数及其控制范围：温度、压力、pH、浓度、时间、搅拌等。

五、原料药生产工艺验证过程

写明每一工艺步骤的目的和关键参数，根据取样计划和测试计划，将测试结果汇总到工艺参数列表中。

对于新制药工艺，进行杂质来源和种类的定量定性分析。

如果重复使用或套用回收的溶剂，要对使用和套用次数进行验证。

根据验证的数据，写出验证报告。无菌原料药，需要提供验证方案和验证报告。其他原料药，仅提供验证方案和批生产记录样稿，应该有编号、版本号、相关人员签章。