第12章 制药中试工艺研究与验证

   工艺放大就是，在原辅料基本不变更的情况下，在不同规模装置上进行试验，不断优化工艺参数与控制范围。由此制定单元操作的标准操作规程，形成生产工艺，并经过成功的工艺验证，才能获得许可，进行药品上市的生产。

     第一节 制药中试工艺研究

中试工艺研究是在中等规模装置中进行的工艺研究，一方面，检验小试工艺参数及控制范围的适应性，另一方面，可以解决小试工艺未能解决或尚未发现的问题，优化工艺路线，稳定工艺控制。因此，中试工艺研究是承上启下、获得规模放大数据必不可少的一个工艺试验阶段。

一、工业化制药对工艺的要求

虽然新药的工艺研究成果通常首先是在实验室内完成的，但小试结果只能说明工艺方案的可行性。如果不经过中试放大研究，则不能直接用于工业化生产，这是因为工业化生产对工艺的要求所决定的，它与小试工艺有许多显著的不同。

由过程规模变大而造成原有指标不能重复的现象称为放大效应。

二、制药中试工艺的试验规模

中试工艺的规模一般是比实验室规模放大50-100倍的中等规模。工业发酵一般是吨级。原料药中试规模，一般每批号原料的用量应达到制剂规格量的1万倍以上。

三、制药中试工艺的试验装置

一般采用各种规格的小型反应器和后处理的分离纯化设备。高压反应，加氢反应，硝化反应，烃化反应，格氏反应等以及有机溶剂的回收都有通用设备。

四、制药中试工艺的试验内容

通过实验室小试研究，已经确定了生产工艺路线、单元操作、工艺参数及其控制范围等。在中试试验阶段，就是检验这个工艺路线的工业化可行性，以产品质量控制为核心，主要针对单元操作及其参数控制进行测试，并进行合理的调整和优化工艺。

（一）优化工艺参数的控制

如加料速度、先后顺序、搅拌速度、反应温度、反应时间等。

（二）原辅料和中间体质量的控制

为了解决化学制药工艺和安全生产中可能出现的问题，需要测定某些物料的理化性质和化工参数，如比热容、黏度、闪点和爆炸极限等。在小试工艺工艺研究阶段，如果原辅材料、中间体质量标准未制定或修订，完善质量控制。

（三）其他小试未发现的问题

如维生素C酸化工艺中，催化剂盐酸用量，通过中试试验，调整盐酸用量，同时加入丙酮，及时溶解糠醛聚合，从而提高转化率和质量。