第三节  原料药生产工艺优化

以QbD的产品开发思路，进行原料药生产工艺开发，目的是建立一个能够始终如一地生产预期产品质量的原料药商业化制造工艺。

一、制定原料药质量标准

（1）预期质量标准

在确定原料药的预期质量时，将原料药质量与制剂产品联系起来，考虑原料药在制剂中的用途及其对制剂开发的潜在影响。结合原料药的物理性质、化学性质、生物学特性和微生物属性的知识和理解，来定义原料药的质量标准。

（2）关键质量属性

产品CQA的决策过程：根据现有的科学技术知识和文献资料，列出制剂产品的所有质量属性。根据有效性和安全性，包括临床前和临床数据，判断是否为原料药的CQA。再分析它们是否受生产工艺的影响。对于不能确定受影响的CQA，进行风险评估和多因素实验研究。

化学原料药CQA：凡是影响药物安全性和有效性的属性都是关键质量属性，一般包括影响鉴别、纯度、性状、物理性质、杂质、微生物和稳定性。

生物制品CQA：对于生物制品，其CQA大多是与原料药相关的。对于与生物类似药物，可借鉴原研产品或同类产品的经验，确定关键质量属性。

二、原料药起始物料的选择

（一）化学原料药的起始物料

（1）起始物料应该是具备确认的化学性质和化学结构，能被分离出来；

（2）具有较好的稳定性，能较长时间存放；

（3）起始物料可以是大规模的商业化供应、定制合成或自制；

（4）起始物料，都必须有相应的质量标准和分析方法；

（5）起始物料的生产要符合GMP的有关要求。

（二）生物制品的起始原料

对于生物制品，菌种或细胞库是起始点，细胞库是一种起始物料。培养基也是很重要的起始物料，如葡萄糖，维生素，矿物质等。

(三)杂质对起始物料选择的影响

上游工艺引入或产生的杂质，有可能被下游的纯化步骤去除，因此可能不被带入原料药中。而下游工艺生成的杂质更容易进入到原料药中。

三、工艺参数设计空间的开发

（一）基本思路

在原料药工艺开发中，决定产品质量的工艺参数为关键工艺参数。如果考虑工艺性能属性，如产品质量、收率和纯度等经济性、生产安全性等，则这些参数为重要工艺参数。（1）首先确定关键工艺参数；（2）建立恰当的参数范围，即期望设计空间的边界值；（3）开发实验室模型，模拟商业生产流程；（4）特别研究生产工艺每一步杂质的生成、走向和相互的关系及其控制策略；（5）工艺验证。

（二）化学制药工艺的设计空间

以回流操作生成杂质的控制为例，比较分析传统方法和QbD方法是如何进行参数设计空间的开发。

在化学制药工艺路线中，由中间体E向中间体F的转化过程中，加热回流混合物E。在加热回流的过程中，已经形成的中间体F发生水解，产生一个水解杂质，要求将杂质控制在0.30%以内。

假定在回流过程中，回流温度保持恒定，形成的中间体F的浓度保持恒定，水解是中间体F的唯一反应。中间体E中水分含量决定回流混合物的水分值，中间体E中的水分可以通过三效合一干燥进行有效控制，并维持在质量标准的范围内。

（1）传统方法开发设计空间

得到二级动力学方程，如果中间体F中杂质限量为0.3%，那么要求中间体E中的水分量最大不超过1.0%，中间体F回流时间1.5h,最大回流时间4h。

（2）QbD方法开发设计空间

得到二阶速率方程，在对应关系下的任意回流时间和中间体E的水分浓度在日常生产过程中均可以满足水解杂质≤0.3%。在实际生产中，可以根据中间体E实际测定水分值选择回流时间，使生产操作的控制灵活性。

（3）生物制品的设计空间

采用同样的思路，对细胞基质、培养基浓度、溶解氧的浓度、流加补料方式、培养基存放等中度和低度风险因素进行实验研究，确定参数的设计空间。

四、原料药生产工艺控制

原料药生产工艺控制策略包括物料属性的控制、生产工艺过程控制、中间控制和原料药的控制。将传统方法和QbD方法结合起来，开发工艺控制策略。

五、工艺参数的生命周期管理

制药工艺的开发和工艺改进在其生命周期中是连续进行的，包括控制策略的有效性和设计空间的适合性，定期评估生产工艺的性能。从质量风险评估得到参数的分级，要贯穿整个产品生命周期。随着知识的积累，风险应该不断进行重新评估。

工艺变更

变更分为三类，Ⅰ类是微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响。如起始原料，溶剂、试剂的变更。Ⅱ类是中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。如替换或增加过程控制。Ⅲ类是重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有负面影响。