第二节 制药工艺研发的工具
制药工艺研发的主要工具包括风险评估和过程分析技术、实验设计、模型与模拟、知识管理、质量体系等。
一、风险评估
（一）风险评估方法
风险是危害发生的概率和所造成后果的严重程度。风险评估就是对风险进行识别、分析和评价。通过风险识别确认风险的潜在根源。通过风险分析，对这些来源的危害程度和可检测能力进行估量。通过风险评价，对这些风险进行定性或定量的评价，确定风险的重要程度。风险控制就是通过减轻、避免风险发生，把风险降低到可接受的程度。
（二）风险评估的实施过程
三种策略，第一种是风险排序，主要是危害分析，进行风险分级。
第二种是决定树模型，用于过程中非生物活性成分对安全性的评价。
第三种是失败模型与效应分析，包括严重性，发生质量问题的可能性及可检测性。
第三种方法最常见，结合文献报告和实验数据进行评估，数据越充分，评估越可靠。
例如：产物的酸化结晶工艺过程中，温度和 pH是两个主要影响结晶的工艺参数。其他风险源包括盐酸浓度和质量、搅拌转速和时间。其次确定关键控制点及其限制值。再次进行风险控制。最后建立验证程序，制定良好的标准操作规程，并记录，形成文件，妥善保存。
二、过程分析技术
PAT processanalysis technology ，是实施QbD的有效工具。2004年，美国FDA颁布了行业指南，指出PAT是以实时监测原材料、中间体和工艺的关键质量和性能属性为手段，建立一种设计和分析控制生产过程的系统。PAT的理念是通过对工艺过程中影响产品CQA的各参数实时测量和分析，理解生产过程中关键参数与产品CQA之间的关系，综合判断工艺的终点，达到实时放行，进入下一工序的目的。
三、单因素实验设计
实验设计是如何制定实验方案，提高实验效率，减少或排除随机误差或实验误差的影响，并使实验结果能有效地进行统计分析的理论与方法。实验设计能科学地告诉我们，如何安排实验、在不同规模和条件下进行，用于研发和改进生产工艺，提高收率和质量等。
全面试验是将每个因素组合起来进行试验。当因素和变量非常多时，将难以完成所有实验。在这种情况下，可以采用多次单因素实验。
单因素实验只适用于因素之间无相互作用的情况，在工艺研究中很少见。在一般情况下，单因素实验用于筛选主要因素和范围。
四、正交实验设计
正交表记为Ln(qm), L为正交表，n为需要做的实验次数，q为因素的水平数，m为因素数。
在此介绍设计和设施基本思路和统计分析方法。查阅文献，结合经验，在对工艺全面调研和了解的基础上，提出解决工艺中什么问题。然后分析工艺的影响因素，选出需要进行实验的因素。选择关键参数的数目（即变量数或因素数）后，确定每个参数的取值范围和具体值（即水平数和水平值）。根据参数和水平数及其交互数，选择适宜的正交表。
根据正交设计的实验方案，进行实验。按要求测定和记录，收集原始数据。之后进行数据整理，将指标值填入正交表。结果分析有两种，极差分析和方差分析。极差分析就是直观分析，可以帮助判断主次因素，确定优水平和优组合。方差分析是计算F值。如果F值超出了置信区间，表明该因素对实验指标有显著影响，反之无影响。
五、均匀实验设计
在制药工艺研究中，均匀设计并没有得到欧美药监部门的认可。
