第九章 质量源于设计

第一节 概述

一、质量源于设计的概念

质量源于设计是在充分的科学知识和风险评估基础上，始于预设目标，强调对产品与工艺的理解及过程控制的一种系统优化方法。

这一概念的提出，标志着药品质量管理模式的重大变迁。第一阶段的模式是药品质量源于检验，它以药典标准为基础，用药典规定的方法进行检验，符合药典标准时，即可放行上市销售成为合格药品。检验只是一种事后的行为，检验时只能抽取一定量的药品。第二阶段的模式是质量源于生产，即GMP和拓展的cGMP。若药品研发初始阶段，生产工艺未经充分优化、筛选、验证、则即使严格按照工艺生产，仍不能保证产品质量。第三阶段是质量源于设计，属于生产过程参数控制，但是QbD的理念在产品开发初期开始贯穿整个产品生产周期，同时对生产关键工艺给予一定的设计空间。将药品的质量控制点进一步前移至药品的设计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。

因此，质量不是从产品中检验出来的，也不完全是通过生产实现的，而是在研发阶段通过大量的实验数据说赋予的，即质量应该通过设计来建立。

二、基本内容

（1）目标产品质量概况（QTPP，quality target product profile）是对产品质量属性的前瞻性总结。具备这些质量属性，才能确保预期的产品质量，并最终标志药品的有效性和安全性。

（2）关键质量属性(CQA  criticalquality attribute )

是指产品的某些物理和化学性质、微生物学或生物学特性，且必须在一个合适的限度或范围内分布时，才能确保预期产品质量符合要求。

（3）关键物料属性(CMA  criticalmaterial attribute)

是指对产品质量有明显影响的关键物料的理化性质和生物学特性，这些属性必须限定和控制在一定的范围内，否则将引起产品质量的变化。

（4）关键工艺参数（CPP  criticalprocess parameter）

是指一旦发生偏移就会对产品质量属性产生很大影响的工艺参数。即正常操作区间和可接受的区间之间的距离非常小，就是关键工艺参数，如果大就是非关键工艺参数，如果偏离中心，就是潜在的关键工艺参数。

（5）设计空间(design space)

是指经过验证能保证产品质量的输入变量和工艺参数的多维组合和相互作用，目的是建立合理的工艺参数和质量、标准参数。

（6）全生命周期管理

生命周期就是从产品研发开始，经过上市，到产品退市和淘汰所经历的所有阶段。生命周期管理就是原料药产品、生产工艺开发和改进贯穿于整个生命周期。

三、工作流程

QbD的工作流程是确定产品质量概况，建立关键质量属性，确定关键工艺参数和关键物料属性，开发设计空间，建立控制策略。

例如：原料药的研发包括5个要素：（1）识别原料药CQA；（2）选择合适的生产工艺、规模和设计空间；（3）识别可能影响原料药CQA的物料属性和工艺参数；（4）确定物料属性和工艺参数与原料药CQA之间的关系；（5）建立合适的控制策略，包括物料、工艺路线、工艺过程和成品质量。