第一节   概述

头孢菌素（cephalosporin）是含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，β-内酰胺环是头孢菌素发挥活性的必须基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定，易发生开环导致失活，由此开启了对头孢菌素的构效关系研究，以增强其稳定性和广谱抗菌活性。目前头孢菌素抗生素已从第一代发展到第五代。

一、头孢菌素的研究

（一）头孢菌素的构效关系

与青霉素相比，头孢菌素稳定性好，对人体的毒性低，抗菌活性强、构效关系明确、抗菌谱广、过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应。 

由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定，易发生开环导致失活。为了提高头孢菌素的稳定性和抗菌活性，药物化学家深入研究头孢菌素母环的构效关系，结果表明，有5个部位可供结构修饰或改造，即2位的羧基、5位硫原子、7位氢原子和7位酰胺基侧链。

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（1）2位羧基酯化，可改善口服吸收，提高药物的生物利用度；

（2）3位引入不同杂原子取代基，增强抗菌活性，改变药代动力学性质；

（3）5位硫原子可以被氧原子或亚甲基取代，抗菌活性提高，但合成难度较大；

（4）7位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，对其结构进行修饰，增加对β-内酰胺酶的稳定性；7位的α-H原子被甲氧基取代后成为头孢霉素，增加对β-内酰胺酶的稳定性。通过上述部位的修饰可以衍生一系列的头孢菌素抗生素。

（二）发展历史

1948年，意大利人Broyzn发现头孢菌素；

1956年，Abraham等人从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N；

1961年确定了头孢菌素C的结构；

1962年，美国礼来公司的研究人员成功采用化学裂解头孢菌素C之制造头孢菌素母核—7-氨基头孢烷酸，之后人们对半合成进行了广泛的研究。

由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其发展相当迅速，到目前为止已经开发了近60个品种，其品种数量居各类抗生素的首位。

根据其抗菌作用特点以及临床应用的不同，头孢菌素抗生素已经发展到第五代

二、   头孢菌素类生产工艺路线

头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之先修饰3位，再改造7位。

（1）7位的酰化

在工业上，由于头孢母核的稳定性较差，必须在低温下反应，导致7位氨基的反应活性不太高，直接与羧酸反应收率偏低，且头孢母核价格昂贵。为了提高原子利用率，通常需要对羧酸中间体进行活化，主要活化的方式为酰氯法和活性酯法。多应用羧酸的酰氯与7-ACA（7-氨基头孢烷酸）或7-ADCA（7-氨基脱乙酰基头孢烷酸）反应进行酰化。有些羧酸制备酰氯困难，也可以用混合酸酐或者活性酯进行酰化。

（2）3位的取代

3位侧链改造最有效的途径是以亲核基取代7-ACA上的乙酰氧基。其中以吡啶或及其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代反应所制得的头孢菌素较有实用价值。例如：头孢曲松

（3）酶法生产头孢菌素的工艺路线。例如头孢克洛

（4）青霉素扩环法，例如中间体GCLE的合成。