第三节 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制

以β-内酰胺型侧链前体为原料的路线是一条优良的、具有实际意义的路线，可以实现规模化生产。核心：合成外消旋的β-内酰胺型侧链前体，使之与巴卡亭Ⅲ或10-DAB衍生物进行酯化反应，水解去除保护基得到紫杉醇。

一、紫杉醇半合成工艺流程

半合成紫杉醇的过程可以按照反应顺序划分为三个阶段：合成紫杉醇的侧链；选择性保护母环；使侧链与母环发生酯化反应并除去保护基，最后得到紫杉醇。

二、β-内酰胺型侧链前体的制备与质量控制

以β-内酰胺作为紫杉醇侧链的前体，可以很好的控制反应的立体选择性，不需要使用任何手性试剂就可以产生两个手性中心，这使得该方法成为工业化半合成紫杉醇的最具有前景的侧链合成方法之一。

本工艺共包括以下七步反应：

（1）乙酰氧基乙酰氯的制备

10L耐酸反应罐中，羟基乙酸：乙酰氯：二氯亚砜为

1：3：3。第一步反应温度控制为60℃，第二步反应

温度控制在70 ℃；总收率：83%。

(2)N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备

 两种原料在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h,收率大于90%。

(3)cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-2-吖叮啶酮（基础四元环）的制备

      在5L反应器中，投料比亚胺：乙酰氧基乙酰氯：三乙胺为1：2：3，

低温条件下，反应8～10h。收率达到60%

(4)cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮（氧化四元环）的制备

 在5L反应器中，投料比基础四元环：硝酸铈铵为1：5（质量比），收率：90%。

(5)cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮（水解四元环）的制备

 在5L反应器中，投料比四元环：硝酸铈铵为1：3（摩尔比），溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下反应，收率：85%

(6)cis-3-（三乙基硅基）-4-苯基-2-吖叮啶酮（硅化四元环）的制备

     在5L反应器中，投料比水解四元环：三乙基氯硅烷为180g：250mL。室温下反应8～12h,收率：85%。

(7)cis-1-苯甲酰基-3-（三乙基硅基）-4-苯基-2-吖叮啶酮（对接四元环）的制备

 5L反应器中，投料比四元环：苯甲酰氯：三乙胺为2g:1mL:2mL。室温下反应8～12h,收率大于90%。

三、母环原料的保护与质量控制

（1）巴卡亭Ⅲ的保护

在1L反应器中，投料比巴卡亭Ⅲ:三乙基氯硅烷：吡啶为1g:12mL:50mL.室温下反应10～12h，收率达95%

（2）10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的选择性保护和酰化

硅化反应：在5L反应器中，投料比10-DAB：三乙基氯硅烷为1：40.通入惰性气体保护，室温反应10～12h，收率达95%。

酰化反应：在5L反应器中，投料比7-三乙基硅-10-DAB：乙酰氯为1：1.5. 在0℃下反应5h，收率达90%。

四、紫杉醇的制备工艺与质量控制

（1）2’-乙氧乙基-7-三乙基硅基-紫杉醇的制备

在1L反应器中，投料比7-三乙基硅巴卡亭Ⅲ：四元环：丁基锂为1：5：2.5。滴加丁基锂控温-45℃～-30 ℃；在1～1.5h内自然升温至0℃，继续反应至完全。收率大于90%。

（2）紫杉醇的制备

在2L反应器中，反应溶剂为乙腈和吡啶的混合液。投料比双保护紫杉醇：氢氟酸为1g：10mL。0℃反应8h,升至室温再反应10h,收率达到80%。