第二节   奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择

    从奥美拉唑的结构出发，采用追溯求源法对其进行化学合成工艺路线的设计，使用不同的切断方式，可以得到三条合成路线。对各路线进行分析和比较，筛选得到一条适合工业化生产的最佳路线。

一、 奥美拉唑的结构拆分

   从奥美拉唑的结构出发，首先要确定其基本骨架和官能团以及二者的结合情况，找出易拆键部位。奥美拉唑为苯并咪唑类化合物，结构上可以分为苯并咪唑和取代吡啶两部分。亚磺酰基可以由硫醚键氧化而成，在最后一步反应中进行。可以有四种不同的切断方式，用a,b,c,d来表示。其中a,b是缩合反应路线，c是环合反应路线，d是鎓盐反应路线。

二、缩合反应路线

从a处切断，2与3缩合形成4，再经氧化生成亚磺酰基，得到1（奥美拉唑），这条路线核心是中间体2和3的制备。

（一）2的合成

以5（对氨基苯甲醚为原料），经氨基保护和硝化反应生成6，脱保护得到7，还原得到8。

其中，6也可以通过9得到2，但是由于原料来源困难，使其大量制备受到限制；7也可以通过一勺烩得到2，是一条有实用价值的路线。

由8到2这条路线工艺反应条件温和，工艺成熟，是国内厂家生产奥美拉唑采用的方法。

（二）3的合成

现有两条路线合成3，分别以10（3,5-二甲基吡啶）和13（2,3,5-三甲基吡啶）为原料。

以10为原料的路线中，由11到12这步反应收率低，仅为40%，在13的来源得到解决后，该路线已被代替。

以13为原料，与前面路线相似，13近氧化、硝化和醚化反应，生成16，在乙酸酐的作用下，发生重排，得到12，最后经氯化生成3.工业上采用此路线生产奥美拉唑。

从b处切断，由于原料来源困难，合成难度大，实用价值不大。

三、环合反应路线

在酸性条件下，8（4-甲氧基邻苯二胺）和19反应，环合生成1.但是这种方法，整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于缩合反应路线。

四、鎓盐反应路线

这条路线使用的碱金属盐要求在低温条件下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。

五、生产工艺路线的选择

通过对以上三条路线的分析，可以得出结论：缩合反应路线为最佳路线。