第三节  反应溶剂与重结晶溶剂

一、常用溶剂的性质和分类

（1）溶剂的极性

用来表示极性的参数主要有：

A.偶极矩（μ）:正电中心或负电中心上的电荷值q与两个电荷中心之间的距离d的乘积称为偶极矩。分子中，由于原子中电负性不同，电荷分布不均匀，正电中心和负电中心不能重合，这种在空间上具有两个大小相等，符号相反的电荷的分子构成了一个偶极。有机溶剂的永久偶极矩值在0～18.5×10-30C·m（0～5.5D）之间，从烃类溶剂到含有极性官能团的溶剂，偶极矩值呈增大趋势。

B.介电常数（ε）

偶极矩只考虑了永久偶极,介电常数则同时考虑永久偶极和瞬间偶极

介电常数是分子的永久偶极矩和可极化性的函数，随分子的偶极矩和可极化性的增加而增大。范围为2（烃类溶剂）到190（如二级酰胺）左右。

介电常数大的溶剂可以离解，称为极性溶剂，介电常数小的称为非极性溶剂。

C.静电因素（EF, electrostatic factor）介电常数（e）和偶极矩（m）的乘积。

根据溶剂的静电因素和结构类型，可以把有机溶剂分为4类。

D.溶剂极性参数ET(30) :溶于不同极性溶剂中的内鎓盐染料（N-苯氧基吡啶盐，染料No.30）的跃迁能，单位为kcal/mol。溶剂极性参数提供了一个非常灵敏的表示溶剂极性的方法

常用溶剂的极性：

水> DMF> 乙腈> 甲醇> 乙醇> 丙醇> 丙酮> 二氧六环> 四氢呋喃> 甲乙酮>正丁醇> 乙酸乙酯> 乙醚> 异丙醚> 二氯甲烷>氯仿>溴乙烷>苯>四氯化碳>二硫化碳>环己烷>己烷>石油醚

（2）溶剂的分类

将溶剂分类的方法有多种，如根据化学结构、物理常数、酸碱性或者特异性的溶质-溶剂间的相互作用等进行分类。按照溶剂发挥氢键给体作用的能力，可将溶剂分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。

质子性溶剂含有易取代氢原子，可与含负离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可以与正离子的孤对电子进行配位结合，或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极的相互作用而产生溶剂化作用。质子化溶剂有水，醇类，乙酸硫酸，胺类化合物等。

非质子溶剂不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。主要有醚类，卤代烃，酮类，亚砜，酰胺，芳香烃等。

二、反应溶剂

（1）溶剂对反应速率的影响

在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。

有机反应按其反应机理可分为两大类：游离基反应；离子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应并无显著影响；在离子型反应中，溶剂对反应影响是很大。

例如氯化氢或对甲苯磺酸这类强酸，它们在甲醇中的质子化作用首先被溶剂分子所破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而得到加强，导致更快的甚至不同的反应。

例如：贝克曼重排：反应速率：ClCH2CH2Cl＞CHCl3＞C6H6

（2）溶剂对反应产物的影响

例如：甲苯和溴的反应，CS2做溶剂极性低，属于游离基反应。甲基侧链被取代。

硝基苯做溶剂，极性溶剂中发生亲电取代反应，苯环上的氢原子被取代。

（3）溶剂对产品构型的影响

由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成

（4）溶剂对化学平衡反应的影响

溶剂极性的不同影响了化合物酮型－烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等

三、 三、重结晶溶剂

重结晶是提纯固体有机化合物常用的方法之一。

主要用于提纯杂质<5%的固体有机物。利用溶剂对被提纯物质和杂质的溶解度的不同，使杂质在热滤时被除去或冷却后被留在母液中，从而达到提纯的目的。关键是选择适宜的溶剂，

重结晶一般过程为：

选择溶剂 溶解固体（制成饱和溶液） 脱色（活性炭，有色时使用）
热过滤（或热抽滤） 结晶析出 结晶收集和洗涤 干燥，称重，测熔点

应用重结晶法精制最终产物原料药时，一方面除去由原辅材料和副反应带来的杂质，另一方面影响精制品结晶大小、表面积，溶剂化问题，疗效和生物利用度。

（1）重结晶对产品的影响

药物微晶化（micronization）可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度。

20mg微晶的螺内酯的疗效与100mg普通制剂的疗效相仿。

合成抗菌药呋喃妥因主要用于泌尿系统感染，微晶化后反而会刺激胃，故较大结晶的制剂较好。

以水为重结晶溶剂，重结晶产物可能含有不同量结晶水，如阿莫西林既有三水合物，又有无水物，三水合物的稳定性好。

棕榈氯霉素，A,C不能为胰脂酶水解,无效,含量≤10％; B和无定型可被胰脂酶水解，有效晶型

（2）理想的重结晶溶剂

对杂质有良好的溶解性，对于待提纯的药物具有说期望的溶解性，即在室温下微溶，在该溶剂的沸点时溶解度较大。

沸点不宜太低，也不宜过高 .

同时考虑溶剂脱色力，安全性，供应情况，溶剂回收的难易与费用的问题。

相似相溶性

溶质极性大——极性大的溶剂

溶质为非极性——非极性溶剂

含有易形成氢键的官能团（如-OH, -NH2, -COOH, -CONH-等）——在水、甲醇等溶剂中的溶解度较大。

实践中，经常使用两种溶剂形成的混合溶剂做重结晶溶剂。

四、溶剂使用的法规

溶剂的选择和使用要符合药品研发和生产的技术指导原则。

根据人用药物注册技术要求国际协调会议指导原则：