第四节       模拟类推法

对于化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可以模拟类似化合物的合成方法进行工艺路线的设计。

一、     基本概念

是基于药物分子结构之间的相似性，使用模拟和类推两种思路进行制药工艺路线设计的方法。该方法的特点是简洁和高效,是一种被广泛使用的方法。它可以和前面几种方法相互补充，联合使用，提高化学制药工艺路线的设计实效。

二、     设计思路

（一）   模拟阶段  首先要准确、细致地剖析药物分子（目标化合物）的结构，发现其关键性的结构特征。收集同类结构的分子及其合成路线的信息，进行比对分析和归纳总结，形成对同类化合物合成工艺路线的一般性知识和特殊性差异的广泛认识和深刻理解。

（二）   类推阶段  从多条类似化合物合成路线中挑选出有望适用于目标化合物合成的工艺路线，并进一步分析目标物与其各种类似物的结构特征，确认前者与后者结构之间的差别。最后以精选的类似物合成路线为参考，结合药物分子自身的实际情况，设计合成路线。

对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共性显著的系列药物，采用模拟类推法进行工艺路线设计的成功概率比较高。例如：祛痰药杜鹃素属于二氢黄酮类化合物，可以模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。

化学制药工艺路线的装配

一、     直线式工艺路线

直线方式（linear synthesis 或sequential approach）中，一个由A,B,B,D,E,F共六个单元组成的产物，从A单元开始，加上B，再依次加上C,D,E,F,合成产物为ABCDEF，总收率又是各步收率的连乘积。

对于反应步骤多的直线方式，要求大量的起始原料A。在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，趋近末端的产物愈来愈重要。

二、     汇聚式工艺路线

汇聚方式（convergent synthesis或parallel approach）两种，完全汇聚式和部分汇聚式。

分别积累各个反应单元

汇聚式的优点是，即使偶然损失一个批号的中间体不至于对整个路线造成灾难性损失。在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装，然后尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。

理想的药物合成工艺路线应该是：

①原辅材料品种少且易得，价格低廉；

②合成途径简捷；

③中间体容易提纯，质量符合要求，最好可多步反应连续操作；

④反应条件易于控制、安全、无毒；

⑤设备条件不苛刻；

⑥产品可达到药用标准；

⑦收率高，经济效益好；

⑧三废少易于治理