第三节       追溯求源法

一、     定义

从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导，寻找最初构建源的方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆合成（retrosynthesis）分析。

二、     设计思路

(1)对目标化合物的结构进行宏观判断：找出基本结构，确定采用全合成还是半合成的策略。

(2)对目标化合物的结构进行初步的剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。

(3)对目标化合物基本骨架的切断，在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。合成子（synthon）是指已切断的分子的各个组成单元，包括电正性，电负性和自由基形式。从碳杂键入手更容易。

(4)合成等价物的确定，对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。如抗真菌药益康唑。

(5)合成等价物的再设计：对合成等价物进行新的剖析，继续切断，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。

三、     官能团的定位

可利用芳香环上官能团的定位规律，把所需官能团引入到指定位置上。常采用的方法是邻位效应的利用和引入临时基团。

例如：以肉桂醇为中间体的氯霉素的合成路线中，硝化反应放在官能团引入的最后一步。目的是利用原料分子中二氧六环的邻位效应，获得88%收率的对位体，再水解得到氯霉素。

甲氧苄胺嘧啶合成的中间体-三甲氧基苯甲醛的合成路线，以苯酚为原料，利用磺酸基为临时基团，占据苯环对位，使溴代只发生在邻位。

四、     官能团的活化

在进行化学合成工艺路线的设计时，可从反应机理入手，增强反应物分子中官能团的活性，以提高反应速率或收率。

对于亲电或亲核取代反应，可以根据反应原理，进行设计。亲核试剂连有较多供电子基团时，亲核基团的电子密度增大，亲核能力增强；亲电试剂连有吸电子基团时，则能使亲电基团的电正性增强，从而亲电能力增强。

例如在甲氧苄胺嘧啶的合成中，三甲氧基苯甲醛与具有a-原子的化合物反应时，使用氰基乙酸乙酯比使用丙二酸二乙酯好。这是因为-CN是强的吸电子基团，利于中间体碳负离子的生成，然后碳负离子作为亲核试剂与三甲氧基苯甲醛进行亲核加成反应。

五、     多个官能团的引入

药物分子中若有两个或两个以上的官能团存在，在设计其工艺路线时，需要考虑这些官能团之间的电子效应和立体效应等相互影响的问题。若官能团为分次引入，需考虑引入顺序。在引入后一官能团时，需考虑对先引入的官能团是否保护的问题。

在构成基本骨架或引入新的官能团时，分子中原有的官能团会变化或破坏，需采取措施对官能团进行保护，以保证所期望的反应顺利进行。选择保护基的依据：既能起保护作用，又容易脱除。通常可经水解，氢解或其他反应脱除保护基。例如：

氨基酰化，醛酮转化成缩醛或缩酮，羟基成酯。

六、     官能团的转化

有许多的官能团，不能直接引入。另外，虽然有些官能团能直接引入，但因收率过低或异构体分离困难等，需要由其他官能团转化而得。