第二节       类型反应法和分子对称法

一、     类型反应法

（一）   基本概念

利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行化学制药工艺路线设计的方法。是各类化学结构的有机合成通法，官能团的形成、转换或保护，适用于一些结构简单的药物的合成，或用倒推法进行路线设计时，其中某些步骤的合成。对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线设计。

（二）   设计思路

（1）  确定易拆键部位，找出类型反应。

克霉唑

比如前面提到的克霉唑的合成，从克霉唑出发，进行拆分得到两个合成等价物——邻氯苯基二苯基氯甲烷和咪唑。邻氯苯基二苯基甲烷的合成可以是格式反应。严格要求无水条件，乙醚易燃、易爆

四氯化碳与苯可以生成三苯基氯甲烷，借鉴这个反应，我们可以用邻氯苯甲烷为原料，经过氯代，生成邻氯苯基三氯甲烷，进而与苯在三氯化铝的作用下，得到我们需要的产物。引入三个氯原子，反应时间较长且温度较高。未反应的氯气不易吸收，存在环境污染和设备腐蚀问题。

苯的酰基化、烷基化是常见的反应类型

从邻氯苯甲酸出发，经氯代形成酰氯后，与苯环进行酰基化，再卤代，与苯进行烷基化，得到目标产物。

原辅材料易得，反应条件温和，反应产率高，成本比较低。

（2）  推演合成反应的排列次序

应用类型反应法进行化学药物或者中间体的工艺路线设计时，若官能团的形成与转化等单元反应的排列方式可能出现两种或者两种以上不同方式时，不仅要用理论上考虑排列顺序的合理性，更要从实际情况出发，着眼于原辅材料、设备条件等因素，在实验的基础上反复比较来选定。

塞利洛尔的结构中有酰胺键，由氨基的酰化引入，与苯环相连的乙酰基，通过苯环的傅-克酰基化引入，烷氧基侧链可以通过烷氧基的取代得到。其中的合成过程中，对氨基苯乙醚与酰氯作用，得到N-酰化产物，降低了氨基的邻对位定位作用，增大了氨基邻位的空间位阻，使接下来的傅克酰基化发生在酚羟基的邻位。如果顺序颠倒则产物复杂。

二、     分子对称法

药物分子中存在对称性结构或潜在对称性结构时，可以选择分子对称法进行路线设计。

（一）   分子对称法的基本概念

具有分子对称性的药物往往可以由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来，这就是分子对称法。分子对称法的切断部位是沿对称中心、对称轴或对称面切断的。

（二）   分子对称法的设计思路

1.    找出对称键，进行拆解和合成设计。如非甾体类雌激素药物己烯雌酚和己烷雌酚具有结构的对称性，可以采用分子对称法进行设计。

2.    找出潜在的对称键，进行拆解和合成设计。如抗麻风药氯法齐明。