第三节      化学制药发展

化学合成制药技术的起源可以追述到中国古代的炼丹术，其中涉及的化学药物有60余种。

方法大致有：加热、升华、蒸馏、沐浴、溶液法等

一、     全合成制药

19世纪末，染料化学工业的发展和化学治疗学说的创立，使人们转向进行人工合成药物。如对乙酰氨基酚(扑热息痛)，磺胺类药物。

人们对大量的化工中间体和副产物进行了药理活性研究，使药物合成突破了仿制和改造天然药物的范围，转向合成与天然产物完全无关的人工合成药物。

1876年，合成神经传导药物乙酰胆碱。

1892年，研究化学合成可卡因的代用品。

1905年，合成了普鲁卡因。

1896年，用多元醇通过硝化成酯制备硝酸甘油酯，用于临床。

20世纪初，化学药品大都在德国。

1907年，人工合成606，用于治疗梅毒。

1927年，开始了磺胺类药物的研究。

1931年，将磺胺类官能团引入到偶氮染料分子上，合成了大量的磺胺类染料。

1932年，合成百浪多息，具有很强的抑菌活性，首次用于临床治疗细菌感染。

随后合成出了大量的磺胺类化合物，并由此开发出了数十个临床应用的磺胺药。该类药物的问世在化学合成药及其临床治疗上具有里程碑的意义。

二、     半合成制药

20世纪60年代，新型半合成抗生素工业崛起。

1959年，Batchelor获得了6-氨基青霉烷酸并研究了半合成青霉素和头孢菌素C，得到了耐酸、耐酶、对耐药菌株有效的光谱青霉素，使大量的半合成青霉素进入临床应用。化学合成了代表性化合物氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、苯咪唑青霉素。

20世纪70年代，伴随合成技术的发展，出现了一系列钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)和HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗高血压和心血管疾病。

20世纪80年代初期，诺氟沙星(氟哌酸)正式用于临床后，引发了对奎诺酮类抗菌药的研究热潮，开发出了环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星等一系列抗菌药物。

三、     手性制药

“反应停事件”

20世纪50年代，德国某公司生产的沙利度胺（反应停）上市销售，作为镇静剂缓解孕妇妊娠反应。

1961年，发现服用此药的孕妇产下了四肢呈海豹状的畸形儿，该药致畸案例多达17000例，引起全世界的震惊，成为20世纪国际医药界最大的药害事件。

反应停事件引发了对于手性药物的认识，在反应停的一对对映体中，只有S-对映体代谢的产物具有很强的胚胎毒性和致畸性，而R-对映体却是安全有效的。

20世纪90年代以前，各国生产的多是外消旋体药物。随着各学科技术的发展，手性药物因其疗效高、毒副作用小，剂量小在全世界迅猛兴起，其市场一直保持快速增长的态势。

受体或酶，或多或少会显示出对药物对映体的选择性，药物只有一种对映体有效，另一对映体活性较低或者没有活性，甚至有毒副作用。因此，生产手性药物单一异构体成为现代制药工业的一项紧迫任务。