第二节        概述

一、       制药工艺学

（一）定义：制药工艺学（pharmaceutical technology）:是研究药物生产工艺原理及其控制的科学，包括工艺路线与原辅料选择、反应或分离或混合工艺参数与过程控制、中试方法与工艺验证，从而建立稳定、可控的药物生产过程。

（二）制药链（pharmaceutical pipeline）从药物发现、研究与开发、工业化生产到产品上市销售，要经历很多环节和过程，，这就构成了制药链。

（三）制药过程规模

按制药工艺研究的规模，可以分为小试、中试及工业化试验三个步骤，分别在实验室、中试车间和生产车间进行。

小试：在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律、工艺参数与原料，并估算成本。

中试：在中试车间的条件下，进行工艺试验与工业化生产的考查和优化。

工业化生产工艺研究：基于中试研究结果，制定出生产工艺规程。

（四）制药生产过程

药物生产过程包括工艺过程和辅助过程。

工艺过程是由直接相关的一系列操作单元与控制组成，包括化学合成反应(如配料比、温度与压力、催化剂与时间、通气与搅拌)或生物合成反应过程（微生物发酵、细胞培养）、分离纯化过程（如萃取、离心、过滤、色谱、结晶）与质量控制（如原辅料、中间体与终端产品）。

辅助过程包括基础设施的设计和布局、动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。

在生产制造过程中，药典（pharmacopoeia）和GMP(good manufacturingpractices for drugs)几乎是指导的中心，对药品安全和有效性起着关键的作用。

二、       制药工艺的类别

（一）    药物种类与制药工艺类型的关系

1.     根据中华人民共和国药品管理法，药品的定义是：药品（medicines, drugs）是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。

2.     分类：

（1）根据上市药品注册管理办法，分为中药（traditional Chinesemedicines）和天然药物(natural medicines)，化学药物(chemical drugs)、生物制品(biologics 或 biologic products)三类。

（2）按照制造技术可以分为：化学合成药物、生物合成药物。

（3）基于知识产权情况，药物可以分为专利药物或原研药物和仿制药物。原研药物是指新分子实体首次被研发和批准注册的药物。

仿制药是指与原研药在活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症、生物等效（安全性和效力）一致的一种替代药品，其中非活性成分可以不同。仿制药物具有降低医疗支出、普惠药品、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益，世界各国都加强仿制药物的研发。

（4）根据起始物料的种类，可以分为化学制药工艺和生物制药工艺。起始原料含有生物性原料，如生物酶、微生物、细胞、组织器官或生物体的制药工艺，为生物制药工艺。以化学品起始但不含生物性原料的合成工艺，为化学制药工艺。

（5）从制药生产来看，药物可以分为原料药和制剂。

按照原料来源结合制造方法进行分类，更有利于阐明药物制造的工艺特点。为此根据典型的药物生产过程，把制药工艺过程分为四类：化学制药工艺、生物制药工艺、中药制药工艺和药物制剂工艺。

（二）    化学制药工艺

定义：化学制药工艺是化学合成药物和生产工艺原理、工艺路线的设计、选择和改造，在反应器内进行反应合成药物的过程。

化学制药工艺可以分为全合成（total synthesis）工艺和半合成(semisynthesis)工艺两种。

化学全合成工艺：是由简单的化工原料经过一系列的化学合成和物理处理，生产药物的过程。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物，如奥美拉唑。

化学半合成工艺：是由已知的具有一定基本结构的天然产物经过化学结构改造和物理处理，生产药物的过程。这些天然产物可以从天然原料中直接提取或通过生物合成途径制备，如巴卡亭Ⅲ，头孢菌素C等。由化学半合成工艺生产的药物称为半合成药物，如紫杉醇、头孢噻肟。

（三）    生物制药工艺

是以生物体和生物反应和分离过程为基础，包括上游过程和下游过程。上游属于生物加工过程，下游以后处理为核心。

三、       原料药工艺的选择标准

对于工业化的原料药工艺路线，业界已经提出了要遵循的核心选择标准“SELECT”如下：

1.     安全性（safety）:包括产品质量和工艺过程的安全性。原料药纯度达到98%以上，符合质量标准。反应和操作的安全性，防热失控引发的爆炸和火灾，防止刺激、剧毒试剂和中间体等暴露对人员健康的危害性。

2.     环境（environment）最大限度地利用资源，减少污染，对危害环境和禁止使用的溶剂或化学品进行替代，能解决废水、废气、废渣等三废问题，排放符合国家环境保护法规，绿色环保清洁生产工艺。

3.     合法性（legal）:包括知识产权和试剂中间体的使用。明确化合物专利及其市场前景情况，具有自主知识产权的工艺。避开已有的工艺路线专利，不存在知识产权纠纷，无违禁药品使用。

4.     经济性（econimics）制药工艺路线最短、最简，收率高，生产成本低，能满足研发和投资，有良好的市场经济性预期，效益最大化。

5.     控制（control）通过工艺参数控制，能达到中间体及成品的质量稳定，满足GMP要求，工业化生产具有可行性。

6.     产出（throughput）能适应工艺开发时间进程，进行相应规模生产，起始物料满足工艺注册的要求，并且来源和质量有保障。