授课题目

　第一章　绪论

课型

理论课

对象

制药工程专业本科

教学目的、要求

学习目的：本章概述中药提取工艺学的性质与任务，对中药提取物制备相关单元操作及中药提取生产相关规范进行简要介绍。通过学习，使学生明确本课程的学习内容及学习意义。

学习要求：掌握中药提取工艺学的性质与任务。熟悉中药提取物的类型；中药提取物制备相关单元操作；中药提取生产相关规范。了解中药提取技术的发展。

教学重点

中药现代化概念、中药制药工艺研究的内容及理论基础

现代中药制药的关键技术以及GMP 全过程控制三个层面

教学难点

中药制药工艺研究的内容及理论基础

现代中药制药的关键技术操作要领，GMP全过程控制的三个层面

教学方法和教学手段

应用网络、课堂讲授、答疑、作业等的方式组织教学；采用多媒体方式进行辅助教学。

课时安排

45分钟

30分钟

5分钟

40分钟

35分钟

40分钟

35分钟

教学步骤、内容（详细内容见课件）

    课程简介：该课程是建立在中药学、方剂学、药剂学、天然药物化学等有关专业课程基础上的一门专业应用性课程。课程内容主要包括绪论、提取工艺及设计、分离纯化工艺及设计、浓缩工艺及设备选择、干燥工艺及设备选择、中药固体制剂制备工艺及设计、中药新药及工艺研究七部分。

通过课程学习，将使学生熟悉和掌握中药制药的基本原理、工艺特点以及工业生产过程中常见的工程技术问题，以及各项技术参数，常用设备的选择以及工厂质量控制管理的基本要求等，为今后从事中药技术药物研制、生产、开发等实际工作奠定坚实的基础。

学时：51学时，理论34学时，实验17学时，考试: 平时30%，考试70%

    第一节 概述

   一、中药制药与现代化发展

　（一）我国医药产业的现状与发展

　 近年来，全球医药产业始终保持高于GDP的增长速度持续快速发展，其发展速度一再突破预测。

　 医药产业对经济发展和社会进步具有重要的影响。

　 大力发展具有自主知识产权的创新药物是我国医药产业可持续发展的必由之路。

　　世界回归自然的潮流对我国中药制药行业的发展提供了前所未有的机遇和挑战。

　　（二）中药现代化与制药技术

　 我国的中药制药工业经过多年的快速发展，经历了从传统的膏、丸、丹、散的制备到现代制药技术的过渡，中药现代化在其发展中发挥了关键作用，现代中药制药工艺已成为中药现代化的一个重要组成部分。

　 中药现代化是以传统中药的优势和特色为基础，广泛运用现代制药的技术，按照国际认可的标准规范对中药进行研究、生产和应用，以适应当代社会医疗需求的过程。

　 中药现代化涉及中药材种植产业、中药药品的制造业和医疗卫生服务业（包括中药营销业）3个主要产业，有2个主要评价指标，一是能生产出符合医疗临床需求、可被国际社会认可的现代化的中药品种；二是建立能阐明中药本质和用药规律的现代中药学的理论知识体系。中药现代化主要包括中医药基础理论研究的现代化和中药制药的现代化，二者相互促进。

　　中药现代化的定义就在继承和发扬我国中医药优势和特色的前提下，综合运用现代制药技术和手段，研究、开发、管理和生产出“安全、有效、稳定、可控”的中药产品，使我国的中药产业实现与国际接轨，成为具有国际竞争力的现代化产业和国民经济新的增长点。

　 中药现代化生产关键技术主要有：超临界萃取技术、膜分离技术、蒸馏技术、树脂吸附分离技术、微波协助萃取技术、液固分离技术、中药颗粒剂的干燥制粒技术、气液固三相流化床蒸发浓缩强化和防除垢新技术、制备色谱技术、细胞级微粒粉碎与细胞级微粉中药技术、纳米制药技术、透皮吸收制剂技术、植物细胞大规模培养技术等。

　 （三）自主创新与中药现代化

　　研究和开发具有自主知识产权的创新药物和建立企业自主创新体系已不仅仅是科学工作者研究追求的目标，更是我国制药行业整体发展的需求，也是我国新医药产业转变经济新的增长模式，建设国家和企业共同发展的药物创新体系，进一步提高我国创新药物研究参与国际竞争的能力，是实现企业自主和创新跨越的重要基础，也是引领我国制药行业未来发展的迫切需求。

    加快研制具有自主创新知识产权的现代化中药新药更是目前我国实施中药现代化的主要任务。

以企业为主体的药物技术创新是推进药物创新成果转化、支撑产业发展的基本保证，企业参与创新药物的研究可以做到保证药物安全、有效、稳定、可控。

二、中药制药工艺的特点

（一）中药制药工艺研究的内容

研究对象是中药及天然药物，包括中药及天然药物的前处理工艺、中药有效成分的提取工艺、分离纯化工艺、浓缩工艺、干燥工艺。

本课程是以中医药理论为核心，综合运用现代制药的技术和手段，对传统方剂、天然药物进行分析研究后，根据药物中活性成分的性质和临床需要确定药物的剂型，开展工艺筛选和优化，使制药工艺达到安全科学、合理可行，研制出新药达到安全、有效、稳定和可控的最终目的。

制药工艺决定了中药制药生产的工程技术和工业化生产的系列问题，也是传统中药行业走向世界与国际接轨的关键所在，制药工艺的创新和技术更新是中药制药行业发展的最终趋势所在。

中药制药工艺是研究中药工业生产的过程规律和解决单元工艺技术问题的一门综合性的专业领域，包括了中药制备过程的质量可控性研究、工艺规范化研究和制药设备的标准化研究。

　　（二）中药制药工艺的理论基础

中药制药工艺的理论基础是传统的中医药理论。现代中药制药工艺的评价标准一般是由三个前提和三个结果来评定。三个前提为主治病证、处方组成及选择剂型。即围绕要研制药物主要的治疗病证和处方中各类药物的理化性质，结合市场分析和调研，初步确定要研制的药物剂型，围绕剂型的要求，进行工艺路线的确定、工艺条件的评价和优化工作。

三个结果是药品质量检验标准、药物的药理作用与临床应用疗效。即在确定了药品生产工艺和条件事，就要制定药品质量控制标准和检验方法、药理活性的评价指标来优选和选择最佳工艺，药品经过中试生产和制剂成型工艺后，形成了成型产品，必须通过临床观察来最终评价药品的质量和工艺，为新药的工业化生产提供依据。

中药制药工艺研究的对象是中药制药过程中的工程技术问题，生产过程必须遵循中医药理论。即工艺路线设计、工程技术参数设计以及质量控制的指标选择等都必须依据中药制剂处方药材所含活性成分的性质和特点。

只有深刻领会中医药理论对中药制剂处方的论述，明确处方中药物的君、臣、佐、使的配伍关系和特点，才能在工艺及过程设计中重视考虑君臣佐使的地位，确保原处方的质量和临床疗效。

中药化学、中药药理学成果为中药治疗疾病阐明了物质基础，提供合理性评价指标和质量跟踪检测方法。

（三）中药制药工艺的发展趋势

加强对适合中药生产特点，符合GMP要求的先进的、合理的工艺进行研究；对成熟的先进的中药生产工艺进行推广；制定相关的工程化标准；明确企业工艺工程化的内涵，使中药生产技术及工艺逐渐标准化，以提高中药生产工艺工程化水平。

     第一章　绪论

　　第一节　概述

　　三、现代中药制药的关键技术

　（一）超临界流体萃取技术

　 定义：物质处于其临界温度和临界压力以上的单一相态称为超临界流体。在一定温度条件下，应用超临界流体作为萃取溶剂，利用程序升压对不同成分进行分步萃取的技术。

　 原理：利用在超临界状态下，超临界流体具有气液两相的双重特点，能将中药中的某些成分提取出来，并且体系温度和压力的微小变化可导致溶解度发生几个数量级突变的特性，从而实现不同极性物质的分离，提取完毕后恢复到常压和常温，溶解在超临界流体中的成分立即以溶于吸收液的液体状态与气态的超临界流体分开，从而达到萃取的目的。

　优点：萃取效率高，无溶剂残留。萃取过程接近室温，尤其适用于热敏、光敏物质及芳香性物质。通过压力条件的控制及夹带剂的加入，可进行高选择性提取。萃取操作完全，有利于中药资源的充分利用。

　应用：可直接与色谱技术及光谱技术联用，同步进行分析样品的制备、预分离及样品中成分的定性定量。可用于挥发油提取，也可用于苷类、酚类、酮类、生物碱类、酯类、萜类成分单味中草药及一些复方中草药有效成分的提取。

（二）超声提取技术

　　定义：是利用超声波（频率大于20 kHz）具有机械效应、空化效应及热效应，通过增大介质分子的运动速度，增大介质的穿透力以提取中药有效成分的一种技术。

原理：利用超声波的空化作用加速植物有效成分的溶出，同时超声波的次级效应，如机械振动、乳化、扩散、击碎、化学效应等也能加速要被提取化合物的扩散释放并加快与溶剂的充分混合，从而提高提出物的得率。

优点：提取过程不需要加热，节省能源，适用于热敏物质的提取。提取过程为物理过程，不影响有效成分的生理活性。提取物有效成分含量高。溶剂用量少。

应用：替代现有的水提取和乙醇提取方法。超临界提取物的水提取。与膜分离技术结合的低温提取浓缩技术。双频和可调频超声技术在中药复方的提取中将有一定的发展潜力。

（三）微波技术

定义：微波是一种频率在300mHz-300 cHz的电磁波，它具有波动性、高频性、热特性和非热特性四大基本特性，微波萃取技术是一种新型萃取技术。

原理：利用微波场中介质的极子转向极化与界面极化的时间与微波频率吻合的特点，促使介质转动能力跃迁，加剧热运动，将电能转化为热能。在萃取特质时，在微波场中，吸收微波能力的差异使得基本物质的某些区域萃取体系中的某些组分被选择性加热，从而使得被萃取物质从基体或体系中分离，进入到介电常数较小、吸收能力相对差的萃取剂中。

优点：微波加热是能量直接作用于被加热物质，空气及容器对微波基本上不吸收和反射，可从根本上保证能量的快速传导和充分利用，具有选择性高、操作时间短、溶剂耗量少、有效成分得率高的特点。

应用：应用于生物碱类、蒽醌类、黄酮类、皂苷类、多糖、挥发油、色素等成分的提取。

（四）酶法

定义：选用适当的酶（如纤维素酶、果胶酶）作用于药用植物材料，可以使细胞壁中的纤维素、半纤维素、果胶质等物质降解，破坏细胞壁的致密构造，减小细胞壁、细胞间质等传导屏障，从而减少有效成分从胞内向提取介质扩散的传导阻力，有利于有效成分的溶出。

原理：利用酶高效、专一降解底物的特性，降解细胞壁、细胞间质的纤维素、半纤维素、果胶质等物质。

优点：不仅能有效地使中药材有效成分溶出，而且还能除去杂质。

应用：用于中药材有效成分的提取，但应根据提取物的理化性质选择不同种类的酶进行提取，同时注意影响酶的活性的pH、温度、酶的浓度及酶解作用时间等因素等。

　　（五）半仿生提取技术

　　定义：先将药材用一定的pH的酸水提取，再以一定pH的碱水提取，提取液分别滤过、浓缩，制成制剂的技术。

　　原理：是将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，从生物药剂学角度，模拟口服给药及药物经胃肠道转运的原理，为经消化道给药的中药制剂设计的一种新的提取工艺。

优点：可以提取和保留更多的有效成分，缩短生产周期，降低成本，符合口服给药经胃肠道转运吸收的原理，具有能体现中医临床用药的综合作用特点。

应用：在中药饮片颗粒化的研究中显示出更广阔的应用前景。

（六）超微粉碎技术

定义：用特殊的制药器械将中药粉碎成超细粉末的技术。

原理：利用振动磨、气流将中药材进行粉碎。

优点：提高药物的生物利用度，增强药效，提高制剂质量，促进中药剂型多样化，降低服用量，节约中药资源的多种用途。

应用：适用于资源匮乏、珍贵且有热敏成分的药材。

（七）分子蒸馏技术

定义：又称短程蒸馏，是一种利用不同物质分子的平均自由程的差别，在高真空度下，在远低于其沸点的情况下进行分离精制的连续蒸馏过程的技术。

优点：适于高沸点、热敏性、易氧化物料（蒸馏温度低）。可有选择性地蒸出目的产物（利用多级分子蒸馏同时分离两种以上物质）。节约溶剂，减少污染。

局限性：单纯的分离技术，不具备提取功能。进样物料及分离后的组分必须为低极性液态。设备、技术要求高，生产能力有限，初期投入较大。

（八）大孔树脂吸附技术

　　定义：通过大孔树脂物理吸附从溶液中有选择地吸附，从而实现分离提纯的技术。

　　原理：大孔树脂为一类不含交换基团的大孔结构的高分子吸附剂，具有很好的网状结构和很高的比表面积，有机化合物根据吸附力的不同及分子量的大小，在树脂的吸附机理和筛分原理作用下实现分离。

优点：应用范围广，使用方便，溶剂用量少，可重复使用，同时理化性质稳定，分离性能优良。

应用：制药行业和新药研究开发中广泛使用。

（九）膜分离技术

　　定义：利用膜的选择性、分离特征，达到浓缩、澄清、分级、纯化、富集等目的之技术。

　　分类：微孔滤膜；超滤膜；纳滤膜；反渗透膜。

　　优点：常温操作，不使用有机溶剂及化学处理。膜滤过程可同时进行分离，提取和浓缩。设备简单，操作方便，流程短，耗能低。

　　应用：在中药有效成分提取中去除杂质，提高产品纯度，增大固体制剂的剂型选择灵活度。在液体制剂中有提高澄明度，增加稳定性的作用，在中药注射剂中能去除热原。

 四、GMP与中药制药

GMP是药品生产质量管理规范，它是为保证药品安全有效、质量一致、符合标准，适合其使用目的而推行的一种行之有效的科学化、系统的管理制度，也是保证药品质量的关键所在。

GMP的实施一方面要求制药生产企业提高自身的管理水平与效率，确保药品质量，降低管理成本；同时要求企业规范GMP管理流程，以低成体高效率实现企业正常有序经营；另一方面通过提高医药生产企业GMP管理执行力，理新企业管理思想与理念等，使我国医药企业整体提高管理水平，并最终提升企业的核心竞争力。

（一）规范GMP的管理制度

按照GMP要求进行药品生产工艺规程以及标准操作规程，全过程质量控制药品，确保人民用药安全、有效。

（二）全面提高人员的GMP意识

　　GMP中最大的软件是人员，GMP是否能落到实处，不是高层管理领导水平的问题，而是全员水平和意识的问题，人员的素质高低直接影响药品的质量。

（三）重视硬件设备的投入

　　按GMP设计的管理理念，要求设计厂房和检验仪器设备等硬件设施，药品生产的厂房设施和产品首先是设计出来的，然后才是生产出来的，要将药品设计质量和生产质量管理的过程相匹配，工厂设施设备上也必须满足制药生产工艺流程的要求，人流与物流应避免相互交叉，便于药品生产操作。

（四）加强人员培训

中药生产企业的生产和质量管理负责人应具有中药专业知识，企业应根据自身实施GMP不同阶段的实际情况，有针对性地进行培训。

（五）完善生产控制过程

　　为确保药品质量万无一失，GMP强调对药品生产和管理实施全过程控制，包括产前控制、生产控制和产后控制三个方面。

　　1.产前控制

　　药品生产企业的厂址选择、厂房设计、设备采购、施工安装、原辅材料供应等硬件的准备，规章制度、操作规程、生产工艺等软件的制订，以及人员资质、专业培训等都会对药品生产产生影响。

　 2.生产控制

　 生产控制包括生产过程控制和生产环境控制两大方面。控制的重点是人为差错、药品的污染和交叉污染。

　　3.产后控制

　　药品的质量概念是产品有效期内药品必须安全、有效。产品在有效期内的销售，以及因质量问题的退货、收回、处理、销毁等，都应列入产品后期控制范围。产品质量必须经过市场、用户的考验。生产企业、销售部门和监管部门必须重视用户药品质量投诉和药品不良反应。　

（六）完善分级责任管理

　　从事药品生产和管理的人员应把遵循GMP作为自己应尽的责任，必须有法律责任感和道德责任感。

课堂小结    

(5分钟)

中药现代化概念、中药制药工艺研究的内容及理论基础。

现代中药制药的关键技术操作要领，GMP全过程控制的三个层面。

教学反思

教学任务完成，教学目的达到。围绕着明确的教学目的进行教学活动，完成教案中计划的教学内容。重点突出，突破和解决难点。还要分析其教学内容的科学性，课堂教学组织较严密紧凑。教学内容和时间安排合理恰当，正确的选择和运用教学方法，教学方式、方法灵活多样，教学互动良好。

作业、讨论题、思考题

1.谈谈对中药现代化的理解或了解。

2.中药制药工艺的内容及理论基础有哪些？

3.简述中药制药工艺的发展趋势的发展趋势。

4.谈谈对中药质量标准相关的GMP理解或了解。

5.现代中药制药的关键技术有哪些？

6.简述中药制药GMP全过程控制的三个层面。

参考资料

（1）王韵珊，中药制药工程原理与设备，上海科学技术出版社，1999年

（2）刘落宪，中药制药工程原理与设备，中国中医药出版社，2010年

（3）曹光明，中药制药工程学，化学工业出版社，2004年

（4）姚日生，制药工程原理与设备，高等教育出版社，2007年