第四节 细胞骨架异常与临床疾病关系的研究

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细胞骨架不仅在维持细胞形态，承受外力、保持细胞内部结构有序性方面起着重 要作用，而且还参与许多重要的生命活动，细胞骨架蛋白的生理结构、功能和分布的 异常表达时会导致很多疾病发生，包括神经系统疾病、动脉粥样硬化等心血管疾病、 肿瘤等。

一、 细胞骨架异常与动脉粥样硬化等心血管疾病 血管内皮细胞的结构损伤和功能障碍被认为是动脉粥样硬化等心血管疾病发生的始动环节。已有研究表明内皮细胞结构和功能的完整性与细胞骨架的完整性息息相关， 而细胞骨架的损害往往先于内皮细胞形态结构的损伤。内皮细胞骨架包括微丝、微管 和中间纤维，是细胞形态维持、细胞迁移、物质运输和跨膜信息传递的重要结构基础。 这三者均处于相对稳定的动态平衡中，由各自的骨架蛋白和结合蛋白组成，并受到一 定信号转导途径的调节。一些外界因素如慢性肾脏病等会引起内皮细胞骨架重排和原 有骨架结构的损害，从而导致动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。 慢性肾脏疾病常导致炎症反应，炎症递质与相应受体结合，激活 Rho/Rho激酶信 号通路。该通路可使肌球蛋白轻链磷酸酶 (myosinlightchainphosphatase，MLCP) 失活；并通过对 ERM 蛋白 (埃兹蛋白－根蛋白－膜突蛋白，ezrin-radixin-moasin)的 磷酸化促进其与肌动蛋白和跨膜受体间的相互作用；此外，还可激活单丝氨酸蛋白激 酶 (LIMkinase)，活化的 LIM 激酶一方面抑制微丝解聚因子丝切蛋白 (cofilin)的活 性，从而间接抑制肌动蛋白的解聚；另一方面减少了与微管的交联，降低了微管的稳 定性。上述作用均促进细胞内应力纤维的形成，从而导致细胞收缩，细胞间隙增大， 内皮通透性增高，致使血液内大分子物质渗入内皮下间隙。此外，炎症因子还可以活 化蛋白激酶C (PKC)，PKC能直接作用于肌球蛋白轻链 (MLC)或肌球蛋白轻链激酶 (MLCK)，也可以通过磷酸化钙调素结合蛋白 (caldesmon)改变肌动蛋白和肌球蛋白 的分布，从而降低内皮细胞的屏障功能。 慢性肾脏疾病使白细胞产生过量活性氧 (ROS)，氧自由基可活化 p３８MAPK 通 路，使热休克蛋白－２７ (heatshockprotein－２７，HSP－２７)磷酸化，抑制 F－肌动蛋 白的聚合，改变 ERM 家族蛋白中膜突蛋白活性，引起肌动蛋白重排，诱发氧化应激及 内皮通透性的增高。 总之，细胞骨架异常重排导致的内皮细胞结构和功能的变化，是导致动脉粥样硬 化等心血管疾病发生不可忽视的因素。

 二、 细胞骨架异常与神经退行性疾病 神经退行性疾病是一种以神经元退行性病变为基础的慢性进行性神经系统疾病， 近年来的研究发现，细胞骨架在神经元变性过程中发挥了重要作用。神经退行性疾病 主要包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症病等。 １ 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病 (Alzheimer’sdisease，AD)的发病机制涉及一 种名为 Tau蛋白，Tau蛋白是微管相关蛋白 MAP的一种。通过与正常神经元的对比发 现，来自阿尔茨海默病的脑组织中的神经元有大量 Tau蛋白缠结而形成的团块。研究 发现，这些 Tau蛋白均被细胞内的蛋白激酶进行了过度磷酸化。这一磷酸化修饰大大 降低了 Tau蛋白对微管结构的亲和力，导致微管的稳定性降低，发生微管解聚，影响 轴突对包含神经递质在内的、进出神经元的物质运输，最终导致大量的神经元代谢障 碍乃至损伤，发生痴呆现象。 

２ 肌萎缩性侧索硬化 神经丝蛋白在神经元中的表达或修饰若发生异常改变，还会引起肌萎缩性侧索硬化症 (Amyotrophiclateralsclerosis，ALS)，该疾病也是导致 英国著名物理学家斯蒂芬威廉霍金 (StephenWilliam Hawking)全身瘫痪的原因。 最近的研究表明，运动神经元内微管蛋白结构异常所致的高尔基体碎片化可能也是该 病的发病机制之一。 

３ 帕金森病 帕金森病 (Parkinson’sdisease，PD)是由于组成中间纤维的神经 丝蛋白发生过度磷酸化，导致的一种以震颤、肌强直及运动减少为主要临床症状的神 经系统疾病。 

三、 细胞骨架异常与遗传性疾病 细胞骨架蛋白的基因发生突变同样也会引起遗传病的发生，如纤毛不动综合征 (Immotileciliasyndrome)是一种常染色体隐性遗传病，表现为慢性气管炎、慢性鼻窦 炎、中耳炎和男性不育等疾病。其发病原因是赋予气管上皮细胞纤毛和精子鞭毛运动 能力、结合于微管上的动力蛋白结构异常，导致纤毛运动麻痹，鞭毛失去摆动能力。 

四、 细胞骨架异常与肿瘤 作为一种 细 胞 骨 架 成 分，Septin 蛋 白 最 早 在 分 裂 缺 陷 型 的 酿 酒 酵 母 中 被 发 现， Septin与肌动蛋白、微管蛋白之间有相互作用，该基因的缺失或突变会引起酵母胞质 分裂受阻。研究发现，肿瘤细胞中的 Septin基因异常与一些人类疾病发生有关，包括 白血病、脑肿瘤、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等恶性肿瘤等。 

五、 软骨细胞骨架异常与关节软骨疾病 软骨细胞骨架对关节疾病的发生、发展具有很重要的影响。软骨细胞具体的应力传 导生物机械或生物化学途径尚不清楚，但有研究表明细胞骨架在其中起着重要的作用