第三节 线粒体异常与临床疾病关系的研究进展

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线粒体是细胞整体功能结构不可缺少的重要部分，在细胞生命活动中有着极为重要的作用。线粒体异常，主要是线粒体 DNA 异常必然会导致整个细胞功能活动的异 常，并引发一系列与之相关的临床疾病。同时，疾病发生时也常常体现在线粒体功能 的异常上。因此，有关线粒体的研究，不仅是细胞生物学研究的重要内容，而且也是 医学研究的内容之一。 

一、 线粒体 DNA异常疾病 Wallace 等 (１９８８) 通过对 mtDNA 突变和 Leber 遗传性视神经病 (Leber hereditaryopticneuropathy，LHON)关系的研究，第一次明确地提出 mtDNA 突变可 引起人类疾病。近１０多年来，随着线粒体基因组研究的进展，人们对 mtDNA 在人类 疾病发生中的作用，有了更为深入和明确地认识。目前已发现，与 mtDNA 突变有关 的人类疾病多达百余种以上。 mtDNA 突变可分为４种类型：①错义突变或称氨基酸替换突变：该类突变主要与 脑、脊髓性及神经性疾病有关，如 Leber遗传性视神经病和神经肌病；②插入、缺失 突变：绝大多数眼肌疾病系由该类突变所致；③蛋白质生物合成基因突变：均为tRNA 突变，常引发肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维综合征 (MERRF综合征)、线粒体脑肌 病伴乳酸酸中毒及卒中样发作综合征 (MELAS综合征)、母系遗传的线粒体肌病；④拷贝数目突变：表现为 mtDNA 拷贝数远远低于正常，发现于乳酸中毒，肝、肾衰竭 及一些致死性婴儿呼吸障碍的病例，是一种较少见的突变。 由 mtDNA 突变所引起的各种疾病，统称为线粒体遗传病。它的传递完全不同于由核基因突变引起的遗传病。线粒体遗传病同一般遗传病的主要区别就是表现为母系 遗传 (matrilinearinheritance)。 二、 疾病过程中的线粒体变化 线粒体的结构和生化功能极为复杂，是一种形态易变而敏感的细胞器，细胞内、 外环境因素的变化往往可直接导致线粒体形态、结构和功能的异常。因此，线粒体可 作为疾病诊断和环境测定的生理指标之一。

 (一) 线粒体与肿瘤 尽管肿瘤的发生并不是由于线粒体的异常或呼吸损伤所致，但所有肿瘤组织在代 谢上的一个显著特征是呼吸能力减弱，糖的无氧酵解增加。与之相关，肿瘤细胞常表 现为线粒体及线粒体内嵴的数量减少。 

(二) 线粒体对代谢变化的反应 有实验证明，机体组织缺血，细胞内氧分压下降等，可引起线粒体功能的减弱以 致停止；短时间内，若在培养液中加入提纯的牛血清蛋白，线粒体功能可被重新恢复； 但若缺血缺氧持续３０~６０min，则可导致线粒体结构和功能的不可逆性病变，表现为线 粒体内膜通透性改变，内室缩小，外室扩增，体积增大，进而出现肿胀、凝集现象； 最终使线粒体基质成分变性呈不规则絮状致密物，导致线粒体整体结构解体、消失。 在机体发生生理变化，如胚胎发育、激素改变等都可引起线粒体变化。人的肝细 胞在发育早期，其线粒体呈现短棒状，在发育晚期则呈现长棒状。大鼠正常肝细胞中 的线粒体较多，而肝癌细胞中的线粒体数目减少。

 三、 理化因素对线粒体的作用

 (一) 线粒体对射线和微波照射的反应 早前有人认为，线粒体对辐射效应较敏感。用 X 射线照射鸡后发现，精细胞线粒 体嵴的数目减少和缺失。但也有人持不同看法，认为在辐射条件下，即使细胞发生不 可逆的退化，其线粒体仍旧保持不变。 微波是一种高频电磁波，它可对机体产生综合效应，对细胞亚微结构有明显影响。 据资料报道：用功率密度分别为１mW/cm２、１０mW/cm２ 和２０mW/cm２ 的微波一次性 全身照射小白鼠后，其精母细胞和心肌细胞可见到线粒体粘连、缺嵴、空化和紊乱等 现象。线粒体亚微结构异常是其功能改变的结构基础。

 (二) 药物和毒物对线粒体的作用 某些药物，如氯丙嗪、安密妥、甲状腺素肌氯霉素等，它们的作用原理或不良反应 与线粒体有一定关系。氰化物、一氧化碳、叠氮钠等不同毒物，对线粒体可产生不同的 影响。有些能引起线粒体生长和繁殖改变，导致形成巨大的畸形巨线粒体 (mega－mitoＧ chondria)；有些则造成线粒体功能的障碍；某些药物如低浓度的溴化乙锭和氯胺苯醇，可 抑制线粒体DNA的复制与RNA的转录，对细胞质中的RNA转录及蛋白质的合成无太大 影响。