第六节 细胞内膜系统异常与临床疾病关系的研究进展

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细胞内膜系统是真核细胞内最为重要的结构功能体系之一，其与细胞的一系列病 理过程以及多种人类疾病密切相关，细胞内膜系统是现代医学科学研究的重大问题 之一。

一、 内质网异常与疾病

 (一) 内质网的病理变化

 在钠离子和水分渗入到内质网或低氧、辐射或阻塞等情况下，能够引起内质网肿 胀，如果极度肿胀，最终导致破裂。在Ⅰ型糖原累积病的肝细胞中，具有内质网膜断 离并且伴随核糖体脱落的现象。在低分化和低侵袭力的癌变细胞中，内质网较少;在 高分化和高侵袭力的癌变细胞中，内质网丰富发达。 

(二) 内质网异常相关疾病 

甲型血友病又称为第Ⅷ因子缺乏症，主要是由于血浆中凝血因子Ⅷ遗传性缺乏或 活性降低而导致的凝血功能缺陷。患者自幼在轻微外伤后出血不止，皮肤出血形成皮 下血肿，关节腔、肌肉出血，引起关节变形，累及膝、踝时可导致跛行。研究发现， 一些内质网膜上的跨膜蛋白凝集素 ERGIC５３，能够识别凝血因子 V 和凝血因子Ⅷ表面 的甘露糖，与之结合后形成有被小泡运输到高尔基体。当 ERGIC５３变异而导致 ERＧ GIC５３蛋白缺乏时，血液中凝血因子 V 和凝血因子 Ⅷ 水平下降，因而患者经常过度 流血。

二、 高尔基复合体异常与疾病

 (一) 高尔基复合体的病理变化

 当细胞分泌功能亢进时，通常会伴随高尔基复合体结构的肥大。在脂肪肝的病理 状态下，肝细胞高尔基复合体中脂蛋白颗粒明显减少或者消失，高尔基复合体萎缩， 结构受到损坏。在低分化的大肠癌细胞中，高尔基复合体仅仅是一些分泌小泡，聚集 分布在细胞核周围;在高分化的大肠癌细胞中，高尔基复合体非常发达，而且具有典 型的高尔基复合体形态结构。

 (二) 高尔基体异常相关疾病 

１ 肝 豆 状 核 变 性

 肝 豆 状 核 变 性 (hepatolenticulardegeneration，HLD) 由 Wilson在１９１２年首先描述，故又称为 Wilson病 (WilsonDisease，WD)。WD 是一种 铜代谢紊乱所导致的疾病，主要表现胆道排铜障碍，蓄积在体内的铜离子在肝、脑、 肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害等。 

电镜观察 WD患者细胞，基底节处特别是豆状核神经元细胞核溶解，细胞膜崩溃消失， 线粒体、高尔基体、粗面内质网、溶酶体等均消失。 

２ 高尔基复合体蛋白 GP７３与癌症诊断

 近些年许多报道证实，高尔基复合体蛋 白 GP７３在肝癌早期诊断中有重要意义，GP７３可能成为新的肝癌肿瘤标志物。通过对 甲胎蛋白、甲胎蛋白异质体以及高尔基复合体蛋白 GP７３水平在摘除肿瘤与未摘除肿瘤 的对比中，可以评估肝癌患者术后的预后情况。甲胎蛋白异质体联合 AFP、GP７３检测 将有助于减少误差，更准确地反映真实情况。由此在早期就可以检测到肝癌的发生， 及时地采取治疗措施，将大大减少原发性肝癌的死亡率。

 三、 溶酶体异常与疾病

 (一) 溶酶体功能缺陷与癌症 

溶酶体分解代谢产物中的某些产物也为肿瘤细胞增殖提供了物质基础。肿瘤细胞 内的溶酶体中多种酶均发生了癌性变化，主要使酶糖链磷酸化，使酶蛋白增多，酶活 性升高，代谢循环途径活跃进行。有些癌症、促癌物质造成溶酶体膜伤害，使其内部 的酶游离出来，造成 DNA 分子的损伤，可以引起细胞癌变。

 (二) 酸性水解酶缺陷与溶酶体贮积症 

１ 糖原贮积症 

糖原贮积症 (glycogenＧstoragedisease，GSD)是由于患者肝细胞 内溶酶体中的葡萄糖－６－磷酸酶 (G６PC)缺乏，而使葡萄糖－６－磷酸不能转变成葡 萄糖，反而通过可逆反应而合成过多的肝糖原，在肝细胞中累积，引起患者肝肿大。 

２ 痛风

 痛风 (metabolicarthritis)又称为高尿酸血症，是嘌呤代谢障碍引起的 一种关节炎。主要是因为患者尿酸水平高，沉积在滑液腔中形成结晶。这些结晶被中 性粒细胞吞噬形成吞噬体，吞噬体与初级溶酶体融合形成次级溶酶体，尿酸结晶使酶 体膜破裂，溶酶体内的酶释放出来，导致中性粒细胞自融死亡，释放到组织中的胶原 酶又腐蚀关节软骨组织而产生炎症。 

四、 过氧化物酶体异常与疾病

 (一) 过氧化物酶体的病理改变

 过氧化物酶体的数量、体积及形态等都可以发生病理改变。例如，在甲状腺功能 亢进慢性酒精中毒患者的肝细胞中，可见过氧化物酶体数量增多;在甲状腺功能低下 和高血脂症患者的肝细胞中，过氧化物酶体数量减少、老化。在病毒、细菌、寄生虫 感染及炎症等病理情况下，以及肿瘤细胞中，过氧化物酶体的数目、大小及酶的含量 都有超常变化。在缺血性组织损伤下，过氧化物酶体会出现片状、小管状结晶包含物 的形态变化。

 (二) 过氧化物酶体异常相关疾病 

１综合征 Zellweger脑肝肾综合征是一种神经性疾病，影响视觉，导致肺的异常，由于过氧化物酶体的运输蛋白的受体缺乏，就不能将合成的酶成功运输到 过氧化物酶体内部，从而导致过氧化物酶体呈现空泡状。临床表现为严重肝功能障碍、 中度骨胳肌张力减退、脑发育迟缓及癫痫等综合征。

 ２ 遗传性无过氧化氢酶血症 

遗传性无过氧化氢酶血症主要是由过氧化物酶体功 能缺陷，从而引起口腔对正常存在细菌抵抗力的减低，反复发生口腔炎与溃疡，当全 血中加入过氧化氢时，血液可呈棕色或棕黑色 (正常为微粉红色)。

 五、 囊泡转运异常与疾病 

Rab蛋白是囊泡运输中重要的调节因子，Rab突变或表达异常引起囊泡运输异常， 导致疾病:①Griscelli综合征:Griscelli综合征与 Rab２７a的错义突变有关，突变使得 黑色素细胞内运输黑色素小体障碍而引发部分白化病;②Rab与肿瘤的发生:Sezary 综合征、淋巴和髓样恶性疾病患者以及多数实体肿瘤患者的外周血中，Rab２蛋白过量 表达;PIK３CA 基因在晚期卵巢癌中表达明显增多，而 Rab２５表达上调增加 PIK３CA 的活性，说明 Rab２５在卵巢癌发展中具有重要作用。