第四节 细胞膜的信号转导功能
生物细胞每时每刻都在接受来自细胞内外各种各样的信号，信号转导是生命活动的一种最基本和最重要的方式。各种信号调控着细胞的一切生命活动，引起机体各组 织器官的发育与衰老。细胞对胞外信号的反应就是细胞与体内外环境及细胞之间电信号、化学信号等的传递、识别及应答的过程。
一、 信号转导的意义
(一) 信号转导概述
信号转导 (Signaltrans duction)是化学或物理信号通过与细胞膜上或胞内的受体 特异性结合，将信号转换后传给胞内相应的系统，最终导致细胞对信号做出适当的反 应。负责接收信号分子的蛋白质被称为受体。信号通路能够相互作用，形成信号网络， 协调细胞内部反应。在分子水平上，这样的反应包括基因转录或翻译的改变，以及翻译后的顺应性;还包括蛋白质含量和活性的变化，以及它们在位置上的变化。这些分子事件是控制细胞生长、增殖、代谢等许多过程的基本机制。在多细胞生物中，信号转导途径已进化为以多种方式进行细胞的通讯，从而调控机体的各种生理反应，伴随人体发育的一生。
(二) 信号转导的临床意义 正常有序的信号转导是细胞功能与代谢的基础，信号转导异常可以导致各种病理过程。信号转导和疾病关系的研究是当前生命科学研究的一个热点，随着研究的不断深入，不仅阐明了多种遗传疾病的发生机制，而且证实了许多危重病，如炎症、感染、 脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等的发病与信号转导异常有着密切的关系。深入研究信号转导对于探讨疾病的发生、发展和防治具有重要的临床意义。设计以细胞信号转 导通路为靶点的药物和疾病治疗方法，也已经成为临床医学和药物产业的新领域。由于信号转导的复杂性，应用系统化和网络化的观念与方法进行深入的研究，才有可能 具有实用的临床意义。
二、 信号转导途径
(一) 信号转导途径的基本组成
１ 细胞间通讯的方式
细胞间通讯 (Intercellular communication)是指细胞与细 胞之间的通讯，有四种类型 (图１)。(１)内分泌信号传递 (endocrine signaling)：内分泌细胞 (endocrine cell)作为整 体控制细胞行为的第二种特化的信号细胞，分泌激素信号分子到血流中，血流再将信号运载到身体内广泛分布的靶细胞。(２)旁分泌信号传递 (paracrine signaling)：大多数情况下信号分子是旁分泌信 号，对邻近的细胞起调控作用。旁分泌信号迅速地被周围靶细胞吸收，被胞外酶降解， 或者被胞外基质固定。(３)突触信号转导 (synaptic signaling)：当来自环境或其他神经细胞的信号激活 神经细胞时，神经细胞沿着其轴突迅速地传递电脉冲，当该脉冲到达轴突末端时，导 致那里的神经末梢分泌称为神经递质 (neurotransmitter)的化学信号，化学突触的结 构能确保神经递质特异地传递到突触后的靶细胞。(４)接触依赖的信号传递 (contact－dependent signaling)：某些信号分子结合在 信号细胞的表面上，只影响与之接触的细胞，在发育和免疫应答中尤其重要。
图1 细胞间通讯示意
２ 细胞信号转导的基本组成 四种类型的细胞通讯都包括以下４个部分 (图２)：
(１)胞外信号分子，包括激素、神经递质、细胞因子、气体分子等，通常也称为第一信使 (firstmessenger)。这些信号分子，从化学结构来看，他们主要包括肽类分 子、氨基酸、脂类、胆固醇衍生物、气体分子 (NO、CO２)。它们都具有特异性、高 效性和可被灭活的特点，只能与特定的受体结合，几个分子就可以产生明显的生物学 效应，完成信息传递后可以被降解或修饰失去活性。
(２)细胞表面受体和胞内受体：细胞表面或内部存在能够接受胞外信号分子的受 体，与相应的信号分子特异地结合从而实现对信号的定向转导。脂溶性小分子信号分 子能够进入细胞与胞内受体结合发挥作用，这种受体称为胞内受体或核受体，但大多 数信号分子本身并不进入细胞，需要通过细胞表面的受体及相关分子将信号传入，这 类受体称为膜受体。常见的膜受体有：①生长因子类受体，这类受体具有酪氨酸激酶 或者丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，能直接催化底物的磷酸化；②神经递质的受体，其本 身是一种或几种离子的离子通道。配体与这类受体结合后，改变了受体的空间构象， 使离子通道开放或关闭，控制着离子进出细胞；③G 蛋白偶联的受体，是神经递质、 激素、肽类和胺类配体的受体。
(３)胞内信号分子：膜受体将信号分子所携带的信号传递到细胞内，其中部分受 体在进行细胞信号的跨膜传递过程中产生如cAMP、cGMP、Ca２＋ 等胞内小分子信号， 称为第二信使 (secondmessenger)。
(４)胞内效应分子：胞内第二信使分子通过细胞内的一系列下游分子进一步传递 信号，最终作用于胞内的效应分子，使其进入细胞核启动基区转录，导致细胞各种复 杂的生物学效应。胞内受体自身通常就是转录因子，与进入细胞内的信号分子结合后 改变构象进入细胞核，调节基因转录。
(二) 胞内信号传递途径 细胞内信号传递径经种类众多，这里重点介绍两种。
１G蛋白偶联受体信号转导途径 (１)G 蛋白的概况:G 蛋白 (GProtein)的全称为鸟苷酸结合蛋白 (guanine nucleotide bindingprotein)，一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称 (图)。 G 蛋白的特征是：①由α、β、γ等３个不同的亚单位构成的异聚体；②具有结合 GTP 或 GDP的能力，并具有 GTP酶 (GTPase)的活性，能将与之结合的 GTP 分解形成 GDP；③其本身的构象改变可进一步激活效应蛋白 (effectorprotein)，使后者活化， 实现把细胞外的信号传递到细胞内的目的。G 蛋白分为３类:Gs、Gi和 Gq。其区别是 α亚基结构和活性的不同：Gs指 G 蛋白的a亚单位对效应蛋白起激活作用;Gi指 G 蛋 白的a亚单位对效应蛋白起抑制作用；Gq其功能尚未清楚。
(２)G 蛋白偶联受体信号转导通路：G 蛋白偶联受体介导的信号转导是最典型的 膜受体信号途径，环境中的激素、神经递质、趋化因子和光线等各种因素能激活 G 蛋 白偶联受体，并触发细胞内的一系列信号通路.当细胞膜外信号分子与 G 蛋白偶联受 体结合后，受体构象变化，进一步激活附着在其细胞膜内侧端的异三聚体 G 蛋白，表 现为 G 蛋白上原先结合的 GDP被替换为 GTP;激活后的 G 蛋白会进一步激活其效应 蛋白，引发一系列的下游效应，其中所涉及的具体信号通路则取决于 G 蛋白的种类. 下面重点介绍两种类型. １)腺苷酸环化酶与 CAMP信号转导通路：激素、神经递质等第一信使与相应的 膜受体结合后，可以激活 G 蛋白，并活化位于细胞膜上的 G 蛋白效应蛋白———腺苷酸 环化酶 (adenylate cyclase，AC)，使 ATP转化生成第一信使cAMP，进一步分别引起 相应底物的磷酸化级联反应、离子通道活化等效应，参与调节细胞代谢、增殖、分化 等不同生 理 过 程.在 绝 大 多 数 细 胞，cAMP 特 异 地 活 化 cAMP 依 赖 性 蛋 白 激 酶 A (cAMP dependent protein kinaseA，PKA)来调节细胞的新陈代谢.一般而言，PKA可使某些 特 殊 的 底 物 蛋 白 磷 酸 化，这 种 底 物 蛋 白 通 常 是 cAMP 反 应 元 件 结 合 蛋 白 (cAM Presponsive element binding
proteinC，CREB)等基因表达的调节因子，激活后 的 CREB可结合相关基因的 CRE 区 (序列为 TGACGTCA)，在其他特异性转录因子 的协助下，启动基因的表达，表达的蛋白质产物对细胞产生各种生物学效应 (图３Ｇ４Ｇ ４).在不同的组织中，依赖cAMP的蛋白激酶的底物大不相同，cAMP通过活化或抑 制不同的酶系统，使细胞对外界不同的信号产生不同的反应 (图４)。
腺苷酸环化酶与cAMP信号转导通路
２)磷脂酰肌醇信号通路:神经递质如毒蕈型乙酰胆碱、α１ 肾上腺素、５－羟色胺 等，多肽激素如v1-后叶加压素、血管紧张素 H、p物质和促甲状腺素释放因子等， 生长因子如血小板生长因子 (PDGF)、T 细胞有丝分裂原 (植物凝集素和刀豆球蛋白 A)等，它们作为胞外信号与膜受体结合，激活膜上的 G 蛋白活化磷脂酶 C (phospholipase C，PLC)催化细胞膜上的4，5－二磷酸酯酰肌醇 (phosphatidylinositol4，5－ biphosphate，PIP2)分解为两个重要的细胞内第二信使———DAG 和IP3。 脂溶性 DAG 增多后，蛋白激酶 C (protem kinaseC，PKC)紧密结合在膜的内 面，与 DAG 结合被活化，激活后 PKC对 Ca２＋ 的亲和力增强，从而实现其对底物蛋白 酶的磷酸化功能，如催化与分泌及增殖有关的蛋白磷酸化，还能活化 Na＋ －H＋ 交换系 统，使细胞内 H＋ 减少，提高细胞质中的pH 值，还可以增强 Na＋ －K＋ 泵的运转等。 IP3 为水溶性物质，它从细胞膜扩散到细胞胞质，与内质网膜上的IP3 受体结合， 调控打开肌浆 (内质网)膜上的 Ca2＋ 通道，Ca2＋ 由内质网腔释放入细胞质，提高细胞 质中游离 Ca2＋ 的浓度。Ca2＋ 与钙结合蛋白钙调素 (calmodulin，CAM)结合后，引起 构象改变，形成 Ca2＋/CAM 复合物而被活化，活化后可激活蛋白激酶或磷酸酶，后两者可磷酸化底物蛋白，调节细胞内代谢活动 (图5)。
磷脂酰肌醇信号通路
２ 受体酪氨酸激酶介导的 RTK－RAS信号途径 受体酪氨酸激酶 (receptortyrosinekinase，RTK)是细胞膜表面常见的多肽生长因子类受体，包括表皮生长因子受 体、血小板生长因子受体、神经生长因子受体等，其结构的共同特点是整个分子可以 分成３个结构区，即细胞外的配体结合区、细胞内部具有酪氨酸蛋白激酶活性的区域 和连接这两个区域的跨膜结构。 受体酪氨酸激酶介导的 RTK－RAS信号通路与细胞增殖、细胞应激、细胞凋亡等 密切相关，具体过程如下：①生长因子 (配体)与 RTK 胞外结构域结合后，首先触发 膜上相邻的 RTK 相互靠近形成二聚体乃至寡聚体，并促进 RTK 胞内区的相互作用， 使胞内段互为对方激酶的底物，引发二聚体或寡聚体的自身磷酸化；②RTK 磷酸化激 活后与 Grb２通过SH２结构域结合，再与Sos的SH３结构结合，Sos激活 Ras(一种定 位于膜上的小分子 G 蛋白)；③由于 Ras本身的 GTP酶活性不强，需要 GTP酶活化蛋 白 (GAP)的参与，活化的 Ras蛋白激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (MAPKKK)；④活 化的 MAPKKK 结合并磷酸化另一种蛋白激酶 (MAPKK)，使其活化；⑤ 活化的 MAPKK 使 MAPK 的苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化并使之激活；⑥活化的 MAPK 进入 细胞核，可以使许多转录因子活化，产生效应。Ras－MAPK 途径是多条信号通路共 有的通路，包括多种生长因子、细胞因子、G 蛋白偶联受体、整合素等都与此通路相关 (图６)。
RTKＧRAS介导的 MAPK 通路
三、 信号转导异常与临床疾病关系的研究进展 细胞信号转导异常会导致疾病，常常涉及受体、胞内信号转导分子及信号转导通 路等多个环节。
１ 受体病 因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中 应有的效应所引起的疾病。如家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolemia，FH)，为常染色体显性遗传病，是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，导致LDL受 体数量减少，导致胆固醇在心血管积累，伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。按 LDL受 体突变的类型及分子机制可分为:受体合成障碍、受体转运障碍、受体与配体结合障 碍、受体内吞缺陷、受体再循环障碍等。重症肌无力 (myadstheniagravis)是一种主 要累及神经肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病，患者的体内产生了 抗乙酰胆碱受体的抗体，抗体与乙酰胆碱受体结合，封闭了乙酰胆碱的作用，并促进 乙酰胆碱受体的分解，使患者体内受体的数目明显减少，使通过乙酰胆碱受体进行的 信号转导过程障碍，而出现重症肌无力病症。其他还有 VitD 抵抗性佝偻病、甲状腺素 抵抗综合征、雌激素抵抗综合征等。
２G 蛋白功能异常 霍乱是由于霍乱弧菌附于小肠黏膜进行繁殖而引起的急性腹 泻。由霍乱弧菌所产生的霍乱毒素由α、β两个亚基组成，其中β亚基可与细胞膜上的 受体结合，α亚基能穿过细胞膜，催化细胞内的 NAD＋ 中的 ADP核糖基不可逆地结合 在 Gs的α亚基上，使α亚基和β、γ亚基分离并与 GTP 结合，但此时，亚基丧失了 GTP酶的活力，因而不能把 GTP水解为 GDP，所以 G 蛋白处于持续激活状态，同时AC被活化了的α亚基持续激活，从而使细胞中的cAMP大量增加，可高达其正常值的 100倍以上，促使大量的 Cl－ 和 HCO3- 离子从细胞内进入肠腔，细胞内外渗透压失去 平衡，引起大量水分进入肠腔，造成剧烈的腹泻。
３ 肿瘤 绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成部分，可以从 多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖和分化异常，主要有以下两个方 面:(１)促进细胞增殖的信号转导过强:①某些癌基因可以编码生长因子样的活性物 质，如sis编码PDGFβ链同源物，intA 编码FGF类似物；②受体过度表达或原癌基因 表达 GF受体类蛋白质，如erbＧB编码变异型 EGF受体；③通过编码非受体 TPK 或丝 /苏氨酸激酶影响信号转导，如src编码 TPK，raf编码Ser/ThrKinase；④ras编码小 分子 G 蛋白，在肿瘤组织中ras突变 (甘氨酸12、甘氨酸13、谷氨酸61 为其他氨基酸取代)，变异的ras与 GDP解离升高，GTP酶活性降低，可以使ras持续活化，cAMP升 高导致细胞增殖；⑤c-myc、c-fos、c-jun、Ets表达产物位于核内，能与 DNA 结合调 节转导活性，使癌基因超表达。(２)抑制细胞增殖的信号转导过弱，主要是由于生长 抑制因子受体的减少、丧失或信号转导通路异常所致。
思考题
１ 细胞膜的特性有哪些?
２ 简述葡萄糖转运的过程？
３ 简述 LDL颗粒的转运过程？
４ 细胞信号转导基本途径有哪些?
