第三节 细胞膜的物质运输功能

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       细胞与细胞、细胞与基质、细胞与外环境之间都需要进行物质运输，既要把细胞所需要的物质 (如营养物质)不断摄入细胞内；同时也要把细胞新陈代谢的产物及时地分泌或排出细胞外。进出细胞的物质种类繁多，分子量大小相差悬殊,进出细胞的 方式也有很大的不同。由于膜具有流动性,即磷脂分子和膜蛋白分子之间的距离是可在一定范围内变化的，因此分子量小的粒子可以穿过细胞膜进行运输，而分子量大的粒子则无法穿过细胞膜，必须采取膜泡运输的方式进出细胞。

一、跨膜运输

       跨膜运输是离子和小分子进出细胞膜的方式。由于构成细胞膜的脂双层的中间部分是疏水的，所以细胞膜是选择半透性屏障，只有小分子和非极性的物质可以自由出入细胞膜，绝大多数极性小分子和离子是不能自由透过细胞膜的，必须以被协助的方式通过细胞膜。离子和小分子的跨膜运输可分为被动运输(passivetransport)和主动运输(activetransport)两大类。

     １被动运输被动运输是指物质顺浓度梯度，从浓度高的一侧经细胞膜转向浓度低的一侧。被动运输又可分为简单扩散(simple diffusion)、渗透(osmosis)和促进扩散(facilitated diffusion)。

        (１)简单扩散：简单扩散是分子从较高浓度到较低浓度的运输或移动而不消耗能量。在这个过程中，分子只是通过细胞膜的孔扩散。简单扩散不需要转运蛋白。当细胞膜内部和外部的分子浓度不同时，建立浓度梯度，所含的势能(potential energy)，然后分子从较高浓度移动到较低浓度，直到保持平衡。当膜的两侧分子浓度变得相等时，运输过程停止。扩散速率由细胞质膜的浓度梯度和渗透性决定。细胞膜的浓度梯度和渗透性越大，被动扩散的速度就越大。可以借助单纯扩散通过细胞膜的物质只有两类，第一类是疏水的(脂溶性的)小分子，如氧、氮、苯等，其中脂溶性越大的扩散越快;第二类是不带电的极性小分子，如水、二氧化碳、乙醇、尿素、甘油等，其中分子量越大的扩散速度越慢(图１)。所以像葡萄糖这类不带电的极性分子因分子量太大，几乎不能自由扩散过膜。水能很快通过脂质双分子层，这是由于水分子很小，不带电荷，且有双极结构，因而能迅速地通过脂质双分子层。

                             简单扩散

(２)渗透：

      渗透是被动运输的特殊情况，是指水从低渗 (低溶质浓度)溶液扩散到高渗 (高溶质浓度)溶液。一般来说，水流的方向是由溶质浓度决定的，而不是溶质分子本身的性质决定的。例如，在不同浓度的盐水溶液 (高渗、等渗和低渗)中的血细胞出现不同的变化。高渗意味着盐水溶液含有比血细胞更高浓度的溶质，流体将从低溶质浓度 (血细胞)的区域流动到高溶质浓度 (水溶液)的区域。结果使血细胞收缩。如果盐水溶液是等渗的，它将含有与血细胞相同的溶质浓度。流体将在血液细胞和水溶液之间均匀流动。结果，血细胞将保持相同的大小。与高渗溶液相反，低渗溶液意味着盐水溶液含有比血细胞低的溶质浓度和更高的水浓度。流体将从低溶质浓度 (水溶液)的区域流动到高溶质浓度的区域 (血细胞)。结果，血细胞会膨胀甚至破裂 (图２)。 

图2 红细胞在不同浓度溶液中的形态

     (３)促进扩散：促进扩散是一种被动运输，是一些物质在特殊转运蛋白的帮助下顺着浓 度 梯 度 的 跨 膜 转 运 方 式。 特 殊 转 运 蛋 白 主 要 有 两 类： 通 道 蛋 白 (channel protein)和载体蛋白 (carrier protein)。一些分子和离子如葡萄糖、钠离子和氯离子不能通过细胞膜的磷脂双层，必须通过嵌入在细胞膜伤上的通道蛋白 (channel protein) 或载体蛋白 (carrier protein)，把这些物质运输到细胞中。通道蛋白允许特定的离子通 过蛋白质通道，称为离子通道 (lon channel)。载体蛋白与特定的被运输分子结合后， 改变自身形状，将分子从细胞膜外转运到细胞膜内，转运完成后，蛋白质就回到原来 的状态。如葡萄糖、氨基酸、核苷酸和许多离子，必须借助专一的载体蛋白来完成转运 (图３)。 

图３ 通道蛋白和载体蛋白

      离子通道是一种贯穿膜全层的膜蛋白，它们在膜上形成许多直径为０的小孔，允许离子穿过通道孔。它们的功能包括建立静息膜电位、形成动作电位和其他电信号，通过控制离子穿过细胞膜的流动，控制跨分泌细胞和上皮细胞的离子流动，并调节细胞体积。离子通道存在于所有可兴奋细胞的膜中，按照其调控方式的不同分为非门控离子通道 (nongated ion channel)和门控离子通道 (gated ion channel)。 

      非门控离子通道也称为泄漏离子通道 (leak ion channel)，是一种完整的跨膜蛋白，始终开放，并允许一 个 或 多 个 离 子 沿 与 它 们 的 浓 度 和 电 荷 梯 度 一 致 的 方 向 扩散。例如，Duchenne型肌营养不良，是由于 患 者 缺 少 将 细 胞 骨 架 连 接 到 细 胞 外 基 质 的 蛋 白 质， 从 而 导 致 患 者 肌 肉 出 现 高 频 率 的 肌 膜 破 裂， 导 致 钙 泄 漏 通 道(calcium leak channels)过度表达，大量的钙 离 子 进 入 细 胞， 从 而 导 致 肌 肉 细 胞 内钙稳态消失最终导致细胞死亡。 

门控离子通道是一种完整的跨膜蛋白，是响应于某些刺激而打开或关闭的离子通道。刺激门控离子通道的因素有膜电位 (电压)变化、特定配体或信号分子的到达和结合 (激素、神经递质)、局部荷尔蒙或机械压力或光能等。

根据刺激信号的性质可将门控离子通道分为：①电压门控离子通道 (voltagegated ion channel)是位于细胞膜外侧的离子通道，当细胞膜电位 (电压)的变化，即局部膜电荷从负到正的变化，可引起离子通道打开或关闭的离子通道。这些通道主要负责去极化事件，即神经冲动在神经元、肌细胞和腺细胞等细胞的传播传导；②化学门控离子通道chemically gated ion channel)，可以与特定配体或信号分子 (激素、神经递质、局部激素)结合，打开和关闭离子通道，如神经元、肌细胞和腺细胞的初始去极化；③机械门控离子通道 (mechanically gatedion channel)位于细胞膜外侧，当细胞受到机械压力或振动的刺激， 可以打开和关闭该类通道，如感觉细胞对触摸、振动、压缩或拉伸的响应；④光门控离子通道 (light gatedion channel)，受光能的刺激，调节通道的开放或关闭，如感光细胞 (视杆细胞、视锥细胞)。 

       ２主动运输 

主动运输 (active transport)是指物质从低浓度的一侧通过细胞膜向高浓度一侧的转运。由于运输是逆着浓度梯度进行的，需要载体蛋白的参与，且消耗代谢能，这类运输方式称为主动运输。例如，在生理条件下，人红细胞内的 K＋ 浓度为血浆中的30倍，而细胞内的 Na＋ 浓度比细胞外低13倍，但 K＋ 仍可由血浆进入细胞内，Na＋ 仍可由细胞内转到血浆中，这就需要细胞通过消耗能量、逆浓度梯度主动运输 K＋ 和 Na＋ 来实现。主动运输可分为初级主动运输 (primary activetransport)和次级主动运输 (secondary active transport)两类。 

(１)初级主动运输：初级主动运输直接使用化学能量源 (如 ATP)来移动分子穿过膜以对抗其梯度，比较有代表性的如 Na＋/K＋ －ATPase酶，又 叫 Na＋ －K＋ 泵。 

Na＋/K＋ －ATPase酶也叫钠钾腺苷三磷酸酶，存在于所有动物的细胞膜上。具有载体和酶的双重活性。一般认为它由大小２个亚基组成。大亚基为贯穿膜全层的脂蛋白，为催化部分；小亚基为细胞膜外侧的糖蛋白，其作用机制尚不清楚，但如果将大小亚基分开，酶活性即丧失。在大亚基的细胞质端有与 Na＋ 和 ATP结合的位点，外端有乌本苷 (ouabain)的结合点，可以反复发生磷酸化和去磷酸化。乌本苷为 Na＋/K＋ － ATPase酶的抑制剂。 

Na＋/K＋ －ATPase酶是一种离子泵，能分解消耗１个分子 ATP能量将３个 Na＋ 从细胞内低浓度侧转运到细胞外高浓度侧，同时转运２个 K＋ 泵从细胞外低浓度侧转运到细胞内高浓度侧。具体过程为：①Na＋ 和 ATP与酶结合;②酶的活性激活后，分解ATP，产生的高能磷酸根使酶发生磷酸化;③酶构象改变，将 Na＋ 结合部位暴露到膜外侧，此时酶对 Na＋ 的亲和力变低；④Na＋ 被释放到细胞外的同时，酶对 K＋ 的亲和力增高，K＋ 结合到酶上；⑤K＋ 的结合促使酶发生去磷酸化；⑥酶去磷酸化后构象复原， K＋ 结合部位转向膜的内侧，这时的酶与 Na＋ 的亲和力高，与 K＋ 的亲和力变低，因而在膜内侧释放 K＋ ;⑦Na＋/K＋ －ATPase恢复至初始状态。如此反复进行的构象变化每秒钟可完成1000多次 (图４)。细胞内约有１/３以上的能量 (ATP)是被 Na＋/K＋ －ATPase活动消耗的。Na＋/K＋ －ATPase在维持膜电位、调节渗透压、控制细胞容积和驱动糖与氨基酸的主动运输等方面都起着重要的作用。另外，胃中还有一种质子泵为 H＋/K－＋ ATP酶，这些质子泵负责创造胃的酸性环境，并且可以引起酸回流。 治疗胃酸过高的药物如奥美拉唑 (omeprazole)等质子泵抑制剂可用于溃疡或酸反流患者，以帮助降低其肠道酸度。

                图4 Na＋/K＋ －ATPase酶转运 Na＋ 和 K＋ 的过程

(２)次级主动运输:次级主动运输又称为继发性主动转运、联合转运、协同运输. 某种物质能够逆浓度差进行跨膜运输,但是其能量不是来自 ATP分解,而是由联合转 运的其他离子的高势能提供.沿着其电化学梯度向下移动的离子被称为驱动离子.与 初级主动运输不同,在次级主动运输中,执行主动运输所需的自由能由驱动离子的浓 度梯度提供.Na＋ 在许多细胞的质膜中充当许多 (但不是全部)次级主动运输蛋白的 驱动离子,其 Na＋ 电化学梯度是由 Na＋/K＋ －ATPase来保持的..

例如,小肠上皮细胞和肾细胞能利用 Na＋ 跨膜梯度驱动转运,特异性地吸收氨基 酸和葡萄糖.这种运输过程中伴有 Na＋ 进入细胞 (图５).具体地讲,这种过程是 由膜上的 Na＋/K＋ －ATPase和特异性的载体蛋白共同协作完成的.载体蛋白上具有２ 个结合位点,可分别与 Na＋ 和葡萄糖 (或氨基酸)结合.当 Na＋ 顺浓度梯度进入细胞 时,葡萄糖或氨基酸就利用 Na＋ 的势能驱动,随着载体蛋白构象变化,与 Na＋ 相伴逆 浓度梯度进入细胞,这是一种共运输.Na＋ 浓度梯度差越大,葡萄糖或氨基酸等物质 进入细胞的速度就越快,Na＋/K＋ －ATPase则靠分解 ATP提供能量,再把 Na＋ 泵出 细胞外,维持 Na＋ 的浓度梯度。

                         图5 Na＋ 浓度梯度驱动下的次级主动运输

主动运输的载 体 蛋 白 同 时 转 运 的 两 种 物 质 若 沿 同 一 方 向 转 运,称 为 同 向 运 输 (symport);如果这两种物质朝相反的方向转运,则称为反向运输 (antiport). 

二、 膜泡运输

极性小分子的跨膜运输可以在转运蛋白的参与下完成,但蛋白质、核酸、多糖等大 分子及其他颗粒物质则不能跨膜通过,而是由膜包围形成小泡,通过膜泡运输方式来完 成,根据大分子的运动方向,分为胞吞作用 (endocytosis)和胞吐作用 (exocytosis). 

(一) 胞吞作用 胞吞作用是一种主动转运,被摄入的大分子、部分细胞乃至整个细胞的颗粒先被 细胞膜逐渐包裹,然后内陷形成小泡,再与细胞膜分离脱落进入细胞质,这个过程称 为胞吞作用.根据摄入物质的性质、大小及特异程度性不同,胞吞作用分为３种类型: 胞饮作用 (pinocytosis)、吞噬作用 (phagocytosis)和受体介导的胞吞作用 (receptorＧ mediaedendocytosis). 

１ 胞饮作用 胞饮作用是细胞吞入液体和小溶质分子的过程,形成的小质膜片段包裹的囊泡,称为胞饮泡 (直径通常在１００nm).大多真核细胞都能通过胞饮作用摄入 溶液或可溶性分子.胞饮作用导致的小泡比吞噬作用小得多,囊泡不需要与溶酶体融 合.胞饮作用主要发生于人体的上皮细胞、黏液细胞、成纤维细胞、毛细血管内皮细 胞、肾小管细胞和巨噬细胞等.１个巨噬细胞每小时摄入相当于自身体积２５％的液体. 摄入的小质膜片段又通过一个相反的过程返回到细胞膜上,即胞吐,共同组成了胞吞、 胞吐循环 (图３Ｇ３Ｇ６).

图6 胞饮示意

２ 吞噬作用 吞噬作用是几种特殊细胞内吞其他细胞或较大颗粒的过程,如巨 噬细胞吞噬细菌和细胞的碎片.吞噬作用形 成 的 囊 泡 称 为 吞 噬 体 (phagosome) 或 吞噬泡 (phagocyticvesicle),直 径 一 般 大 于 ２５０mm. 哺 乳 动 物 的 大 多 数 细 胞 没 有 吞噬作用,只有少数 特 化 细 胞 才 具 有 这 一 功 能,如 网 状 内 皮 系 统 的 巨 噬 细 胞、 单 核细胞和多形核 白 细 胞 等.它 们 广 泛 地 分 布 在 组 织 和 血 流 中,共 同 消 灭 异 物, 防 御微生物的侵入,清 除 衰 老 和 死 亡 的 细 胞 等.例 如,当 微 生 物 侵 入 人 体 时, 一 种 被称为中性粒细胞 的 白 细 胞 将 通 过 这 个 过 程 清 除 侵 略 者,包 围 并 吞 噬 微 生 物, 然 后被中性粒细 胞 破 坏 (图 ３Ｇ３Ｇ７).吞 噬 作 用 开 始 时,在 质 膜 下 密 集 分 布 了 大 量 的 网格蛋白 (clathrin),起到稳定该区域细胞膜的作用.在网格蛋白的协 助 下,细 胞 膜延伸并包围颗 粒,最 终 包 围 它.一 旦 包 含 颗 粒 的 囊 泡 在 细 胞 内 形 成, 网 格 蛋 白 从膜脱离,囊泡 与 溶 酶 体 结 合, 作 为 新 形 成 的 内 体 (endosome) 中 的 分 解 材 料. 当颗粒被降解后,新形 成 的 内 体 与 质 膜 结 合 并 释 放 其 内 容 物 进 入 细 胞 外 液 中, 内 体膜再次成为质膜的一部分. 网格蛋白是一种高度稳定的纤维状蛋白,分子量为１８×１０５.网格蛋白是由１条 重链和１条轻链组成的二聚体,３个二聚体形成三脚蛋白复合体 (triskelion),呈三分 — ４７ —枝状排列,它们在有衣小泡表面组装成五角形或六角形的网状结构,用于构建小囊泡 运输细胞内的分子 (图３Ｇ３Ｇ８).

吞噬示意 图 ３Ｇ３Ｇ８ 网格蛋白结构示意

３ 受体介导的胞吞作用 受体介导的胞吞作用是指大分子物质首先与细胞膜上 的特异性受体结合,然后内陷形成有网格蛋白包裹的有衣小窝,当囊泡形成后进入 细胞,继而形成有衣小泡.受体介导的胞吞作用具有高度特异性,能摄入大量特定 的配体,从而大大提高了内吞效率 (是非特异性的胞吞作用效率的１０００倍).激素、 转换蛋白和低密度脂蛋白 (LDL)等大分子都是通过这种途径进入细胞的.最为典 型的例子就是细胞对胆固醇的摄取过程. 通常血液中胆固醇与蛋白质结合,以低密度脂蛋白 (LDL)的形式存在.当细胞 需要胆固醇时,LDL颗粒首先与细胞膜上 LDL受体结合,诱导游离的 LDL 受体向有 衣小窝处聚集,并与 LDL 结合,引起有衣小窝继续内陷,形成有衣小泡.当 LDL 颗 粒被摄入细胞后,有衣小泡迅速地脱去网格蛋白衣被,并与细胞内其他囊泡融合,形 成内体 (endosome).在内体内的 LDL 颗粒与受体分开,受体随着囊泡转移返回到细 胞膜,完成受体的再循环 (图３Ｇ３Ｇ９).而 LDL颗粒则被溶酶体酶水解为游离的胆固醇 进入细胞质,用于合成新的生物膜.每个 LDL受体往返１次约需１００min,２４h内可往 返数百次.

图３Ｇ３Ｇ９ 受体介导的胞吞作用

(二) 胞吐作用 胞吐作用是将物质移动到细胞外的逆向过程,与胞吐作用的过程相反.细胞内某 些物质由膜包围形成小泡,从细胞内部逐步移到细胞膜下方,小泡膜与质膜融合,将 细胞中的物质排出细胞外液中.胞吐作用也是细胞将膜蛋白 (如离子通道和细胞表面 受体)、脂质和其他成分插入细胞膜的方法.真核细胞的分泌活动和代谢废物的外排几 乎都是通过胞吐作用来完成. 在真核 细 胞 中 分 泌 活 动 包 括 组 成 性 分 泌 (constitutivesecretion) 和 调 节 性 分 泌 (regulatedsecretion).组成性分泌途径指细胞内质网合成的蛋白质,立即包装到高尔 基体的分泌囊泡中,然后被迅速带到细胞膜,通过胞吐作用排出的分泌过程.调节 性分泌途径是指分泌细胞内所要分泌的蛋白或小分子,先储存于特定的分泌囊泡中, 只有当接受细胞外信号 (如激素)的刺激时,分 泌 囊 泡 才 移 到 细 胞 膜 处 与 其 融 合, 将囊泡中分泌物通过胞吐作用排出的分泌过程.例如,荷尔蒙分泌可根据需要调节 分泌方式:在组成性分泌上,荷尔蒙合成后便立即通过囊泡直接与细胞膜融合,将 其分泌释放;在调节分泌上,激素储存在小泡中,只有在外部信号之后才释放出来 (图３Ｇ３Ｇ１０). 通过胞吐作用与胞吞作用使胞内膜和细胞膜不断地得到交换和更新,形成细胞内 膜的循环交流

三、 膜运输功能异常与临床疾病关系的研究进展

       细胞膜运输功能主要通过载体蛋白、离子通道和膜上某些受体完成，如果载体蛋 白或受体出现结构异常，往往导致疾病的发生。在这里列举一些临床上常见的膜运输 功能异常疾病。 

       (一) 囊性纤维化 囊性纤维化是一种遗传性外分泌腺疾病，由编码囊性纤维化跨膜电导调节因子 (cystic fibrosistrans membrane conduct

anceregulator，CFTR)蛋白的基因突变引起。 CFTR蛋白是囊性纤维化跨膜电导调节器，它控制 H₂O和 Cl－ 离子在肺细胞内、外的流动。当 CFTR蛋白正常工作时，离子自由地进出细胞。然而，当 CFTR 蛋白发生故 障时，这些离子不能流出细胞，过多的黏液分泌无法被转运，黏液进一步阻塞上皮细 胞中的离子转运，这些上皮细胞排列在肺、胰腺和其他器官的通道上。如果肺的通道 被黏稠的黏液阻塞，会使患者难以呼吸，严重时导致患者死亡。囊性纤维化可通过父 母的基因传播，如果父母都携带囊性纤维化疾病，即使父母不受影响，也会以其概率 影响子女。 

       (二) Ⅱ型糖尿病 Ⅱ型糖尿病 (type Ⅱ diabetes，或 non-insulin dependent 、diabetic mellitus，NIDＧ DM)是由糖尿病易感基因和某些环境因子如肥胖等因素导致人体内的葡萄糖平衡受到破坏、胰岛素刺激脂肪细胞、肌细胞等吸收葡萄糖和抑制肝糖输出的能力减弱、使得 患者长期处于高血糖状态造成的。糖尿病易感基因如葡萄糖运输蛋白 (GluT)基因， 其在各种组织和细胞中起着跨膜运输葡萄糖的作用。如果患者的葡萄糖运输蛋白基因 发生突变，葡萄糖运输蛋白产生结构异常，患者无法正常将血液中的葡萄糖运送入细 胞进行代谢，导致血液中的葡萄糖浓度增加，可能引起Ⅱ型糖尿病。