实验十六药物对血压的影响及其受体机制分析

【病例】

患者，女性，37岁，因右上腹无痛性包块入院，行剖腹探查术。术前血压120/70mmHg，心率110次/min。麻醉时血压一过性达到200/110mmHg，手术时，血压及心率出现进行性上升。术中碰触到包块则血压剧升至280/180mmHg，心率195次/min，考虑嗜铬细胞瘤的可能。叫手术医生暂停操作，急用酚妥拉明，艾司洛尔等，同时气管插管。情况稳定后行瘤体切除术。瘤体切除后，血压剧降至44/30mmHg，0.001%去甲肾上腺素缓慢静滴约5min后，血压升至70/50mmHg，心率130次/min。术毕ICU吸氧观察8h。第二天，患者可自主呼吸。安返病房。

【分析与思考】

1．什么是嗜铬细胞瘤？其特点是什么？

2．为什么分离瘤体时，血压会急剧上升，心率加快？

3．血压上升时使用酚妥拉明、艾司洛尔的依据是什么？两种药物的作用位点是什么？

4．为什么瘤体切除后血压会出现急剧的下降？给予去甲肾上腺素的依据是什么？

5．肾上腺素能递质都有哪些？分别作用于哪些受体？

6．三类肾上腺素能递质分别作用心脏和血管会对血压、心率有何影响？和哪些受体相关？

7．酚妥拉明是哪一类型药物？有何药理作用特点，对血压、心率的影响有那些？

8．先注射酚妥拉明后再分别给予三类肾上腺素能递质，机体血压、心率会有何表现？为什么？

9．普萘洛尔是哪一类型药物？有何药理作用特点？对血压、心率的影响有那些？

10．先注射普萘洛尔后再分别给予三类肾上腺素能递质，机体血压有何表现？为什么？

11．作用于心脏和血管调节血压的除了肾上腺素能递质之外还有哪些递质？该递质对血压和心率有哪些调节作用？作用于什么受体？

12．常用的胆碱能受体阻断剂有哪些？如果先给于阻断剂，再给予激动剂，血压和心率的变化会怎么样？

13．大剂量及小剂量胆碱能受体激动剂对血压的影响有何异同？其机制是什么？

14．如果自行设计实验验证上述问题，操作中有哪些注意事项？

15．从本病例中的医疗行为中有哪些体会？

【实验对象】

家兔

【实验用品】

BL-420N生物信号采集处理系统、台秤、哺乳类动物手术器械、注射器（1ml、5ml、10ml）、针形电极、血压换能器、动脉插管、三通、动脉夹、手术线、静脉输液管、5号注射针头，小烧杯，万能支柱等、20%氨基甲酯（乌拉坦）溶液，0.9%生理盐水、肝素生理盐水溶液、0.001%酒石酸去甲肾上腺素溶液、0.001%盐酸肾上腺素溶液，酚妥拉明注射液、普萘洛尔注射液、0.001%、1%乙酰胆碱水溶液、0.1%、1%阿托品等。

【实验设计】

根据主要问题和给定的实验对象和实验用品，设计一个动物实验观察肾上腺素能递质、胆碱能递质及其阻断剂对血压的影响。

【参考实验方案】

【实验步骤与观察项目】

1．麻醉与固定　取家兔1只，称重，耳缘静脉缓慢注射20%氨基甲酯（5ml/kg）麻醉，仰卧位固定于手术台上。

2．连接实验装置  将压力换能器连接到任一输入通道，以三通连接动脉插管；用注射器通过动脉插管三通的侧管，使用肝素生理盐水去除动脉插管、三通和换能器压力腔内全部空气。然后，封闭压力换能器的侧管和动脉插管三通侧管，移去注射器，若此时系统内全部液体未见减少，说明系统无漏气现象。留待进行颈总动脉插管。

3．手术

（1）剪去颈部兔毛，正中切开皮肤5～7cm ，钝性分离皮下组织，分离暴露颈外静脉，行颈外静脉插管，连接静脉输液装置。低速输入生理盐水以保持输液通道通畅。同时输注肝素致全身血液肝素化。实验药物均用注射器从颈外静脉输液通道三通处输注体内。

（2）暴露分离气管，在两侧气管旁沟小心分离两侧颈总动脉鞘，仔细辨别鞘内的颈总动脉和神经。仔细分离颈总动脉，穿双线备用。

（3）在一侧颈总动脉远心端结扎动脉，完全阻断血流；以动脉夹夹住动脉近心端，暂时阻断血流。结扎处与动脉夹之间长度越长越好，至少应3cm。用眼科剪在靠结扎处的远心端做一切口（切勿完全剪断，切口约为管径一半），将装有肝素抗凝剂的动脉插管以向心方向插入，并结扎固定于与此连接三通的侧管上，防止插管滑脱。打开动脉夹，血液进入动脉插管，可见管内血液波动。

4．BL-420N生物信号采集处理系统参数设置

（1）进入生物信号采集处理系统；

（2）从软件主界面菜单条的“实验模块”菜单中选择“循环”中“动脉血压调节”项。

（3）开始实验，并保存实验数据。

5．实验项目

（1）肾上腺受体激动剂和阻断剂的作用观察

1）观察肾上腺素受体激动剂对血压的作用

①静脉注射肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

②静脉注射去甲肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

③静脉注射异丙肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

2）观察α-肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明对肾上腺素受体激动剂对血压作用的影响

①静脉缓慢注入酚妥拉明 1mg/kg，用药2分钟后再分别给予下列药物；

②静脉注射肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

③静脉注射去甲肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

④静脉注射异丙肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

3）观察β-肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔对肾上腺素受体激动剂对血压作用的影响

①静脉缓慢注入普萘洛尔 0.5mg/kg，用药5分钟后再分别给予下列药物；

②静脉注射肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

③静脉注射去甲肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

④静脉注射异丙肾上腺素0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

（2）M胆碱受体激动剂和阻断剂的作用观察

1）观察胆碱受体激动剂乙酰胆碱和阻断剂阿托品对血压的作用

①静脉注射乙酰胆碱（1：10万）0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

②静脉注射阿托品（1：1000）0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

③静脉注射乙酰胆碱（1：10万）0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

2）观察大剂量阿托品，再给大量乙酰胆碱对血压作用的影响

①静脉注射乙酰胆碱（1：100）0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

②静脉注射阿托品（1：100）0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

③静脉注射乙酰胆碱（1：100）0.1ml/kg，然后观察并记录血压曲线的变化；

6．根据血压曲线的变化，分析肾上腺素、胆碱能受体激动剂和阻断剂各药物对血压的作用，及其与α受体、β受体、M受体的关系。将血压曲线的变化曲线，编辑打印处理。

【注意事项】

1．动脉血压测量的注意事项参照动脉血压调节实验的内容；

2．肾上腺素等药物静脉注射时容积小，要求注射速度要快，阻断剂则须缓慢注入。

3．每次注入药物后，再滴注少量的生理盐水，使输液管内的药物全部进入体内，保证药物发挥作用。

#科学与人文# 

                                 普萘洛尔与西咪替丁的开发

    詹姆斯*布莱克（1924年6月14日 - 2010年3月22日）是苏格兰医生和药理学家。布莱克在格拉斯哥大学建立了兽医生理学系，在那里他对肾上腺素对人类心脏的影响产生了兴趣。他于1958 年前往ICI制药公司工作，并在那里开发了普萘洛尔，一种用于治疗心脏病的β受体阻滞剂。布莱克也负责西咪替丁的开发，一种H2受体拮抗剂，一种用于治疗胃溃疡的药物。

   1950年詹姆斯布莱克加入格拉斯哥大学（兽医学院），在那里他建立了兽医生理学部门并开始关注肾上腺素影响人类心脏的方式，特别是患有心绞痛的人。在制定了一种可以废除肾上腺素作用的方法理论之后，他于1958年加入ICI制药公司，一直留在公司直至1964年，在此期间他发明了普萘洛尔，后来成为世界上最畅销的药物。在此期间，布莱克开创了一种研究方法，即药物分子是有目的地建立而不是先合成，然后调查其潜在的医学用途。自从发现洋地黄以来，普萘洛尔的发现被誉为心脏病治疗的最大突破。

    与此同时，布莱克正在开发一种类似的方法来发明用于治疗胃溃疡的药物，但ICI并不希望这样做，因此布莱克于1964年辞职并加入SKF公司，他在那里工作了九年，直到1973年。在那里，布莱克开发了他的第二种主要药物西咪替丁，该药物于1975年以Tagamet品牌推出，并很快超过普萘洛尔，成为世界上销量最大的处方药。

    詹姆斯布莱克作为一名医生和基础科学家，为心脏病学的基础科学和临床知识做出了贡献。他发明的普萘洛尔是β肾上腺素能受体拮抗剂，它彻底改变了心绞痛的医学管理，被认为是20世纪临床医学和药理学最重要的贡献之一。自18世纪洋地黄的发现以来，普萘洛尔被描述为心脏病治疗方面的最大突破，并使数百万人受益。布莱克的研究方法，他对肾上腺素能药理学的发现，以及他对心脏作用机制的澄清都是他工作的重点。他还参与了西咪替丁的合成，当时是一种治疗和预防消化性溃疡的革命性药物。西咪替丁是新一类药物中的第一种，即H2受体拮抗剂。1988年，他因推动普萘洛尔和西咪替丁的开发而获得诺贝尔生理学或医学奖。

https://en.m.wikipedia.org/wiki/James_Black_(pharmacologist)