虽然从医六十多年，至今不敢忘记“戒慎恐惧”四个字。病人把生命都交给了我们，我们怎能不感到恐惧呢？怎么能不用戒骄戒躁、谦虚谨慎的态度对待呢？——张孝骞

一、不同给药途径对药物作用的影响

【病例】孕妇，35岁，孕36周，第二胎，浮肿（+），血压180/110mmHg，尿蛋白（++），一天前出现头痛、恶心入院，诊断为妊娠高血压病子痫前期（重度）。目前该患主要给予硫酸镁治疗，辅以快速静点地塞米松、甘露醇，肌注盐酸哌替啶、异丙嗪。

【分析与思考】

1．临床通常采用的给药途径有哪些？

2．本病例中硫酸镁采用哪种给药方式进行治疗？说明理由。

3．举例说明采用不同途径给药，硫酸镁可以治疗不同的临床适应症。

4．请以硫酸镁为例，设计动物实验验证不同给药途径对药物作用的影响。

5．设计实验验证上述问题，操作中有哪些注意事项？

【实验动物】

小白鼠

【实验用品】

小鼠笼、天平、注射器（1ml）、大烧杯、小鼠灌胃器、10%硫酸镁

【实验设计】

根据主要问题和给定的实验对象及实验用品，设计一个动物实验观察硫酸镁不同给药途径对药物作用的影响。

【参考实验方案】

【实验步骤和观察项目】

取体重相近的小白鼠3只，编号并称重。1号鼠腹腔注射10%硫酸镁溶液0.3ml/10g，2号鼠经口灌胃10%硫酸镁墨汁0.3ml/10g，3号鼠经口灌胃0.9%生理盐水墨汁0.3ml/10g。比较3只鼠的呼吸、肌张力及排便情况。30min后可剖开2、3号鼠腹腔，观察墨汁在肠内移动距离的情况。 

二、不同剂型、剂量、给药速度对药物作用的影响

【临床背景】

临床药物常用的剂型（Dosage form）包括：注射剂（Injection）、片剂（Tablet）、胶囊剂（Capsule）、栓剂、气雾剂、散剂、颗粒剂、酊剂、流浸膏等。不同剂型药物的起效速度有所不同。一般，药物起效速度：静脉注射>腹腔注射>肌注>口服。胶浆液与药物混合后，使药物吸收速度减慢，药物作用起效慢、作用时间延长。某些药物给药速度不宜过快。例如，硝酸甘油的主要不良反应是由其血管舒张作用所继发，若增加其滴注速度患者会出现头面部潮红甚至头痛、头晕、耳鸣、恶心、呕吐、腹痛的症状，严重者出现血压降低、呼吸加快、心动过速等。因而，临床静注硝酸甘油时给药速度必须控制到6~8滴/分钟。另外，某些药物给予不同剂量对机体会产生不同的影响，例如临床应用小剂量阿司匹林拮抗血栓形成，而大剂量阿司匹林则会促进机体内血栓形成。可见，不同剂型、剂量、给药速度对药物作用会产生不同的影响。

【实验动物】

小白鼠

【实验用品】

小鼠笼、天平、注射器（1ml）、大烧杯、0.1%氯丙嗪水溶液、0.1%氯丙嗪阿拉伯胶溶液（含10%阿拉伯胶溶液）、1%CaCl₂溶液、1.25%尼可刹米溶液、5%尼可刹米溶液、10%尼可刹米溶液

【实验设计】

根据提供的实验动物和实验用品，设计实验观察不同剂型、剂量、给药速度对药物作用的影响。

【参考实验方案】

    （一）不同剂型对药物作用的影响

【目的和原理】

比较不同剂型药物对小鼠作用的差别，认识胶浆剂延缓药物扩散的作用。

【实验动物】

小白鼠4只，体重18～24g

【实验器材和药品】

小鼠笼、天平、注射器（1ml）、大烧杯、0.1%氯丙嗪水溶液、0.1%氯丙嗪阿拉伯胶溶液（含10%阿拉伯胶溶液）

【实验步骤和观察项目】

取小白鼠4只，编号、分组并称重。甲组2只鼠背部皮下注射0.1%氯丙嗪水溶液0.2ml/10g，乙组2只鼠背部皮下注射0.1%氯丙嗪阿拉伯胶溶液0.2ml/10g，观察小白鼠对药物的反应和活动情况。

（二）不同给药速度对药物作用的影响

【目的和原理】

比较相同药物不同给药速度对小白鼠作用的差别。

【实验动物】

小白鼠2只，体重18～24g

【实验器材和药品】

小鼠笼、天平、注射器（1ml）、大烧杯、1%CaCl₂溶液

【实验步骤和观察项目】

取体重相近、性别又相同的小白鼠2只，编号并称重。1、2号鼠分别在尾静脉快速和缓慢注射1% CaCl₂溶液0.25ml/10g，观察各小白鼠对药物的反应和活动情况。

（三）不同剂量对药物作用的影响

【目的和原理】

比较相同药物不同剂量对小白鼠作用的差别，认识药物量效关系。

【实验动物】

小白鼠3只，体重18～24g

【实验器材和药品】

小鼠笼、天平、注射器（1ml）、大烧杯、1.25%尼可刹米溶液、5%尼可刹米溶液、10%尼可刹米溶液

【实验步骤和观察项目】

取体重相近、性别又相同的小白鼠3只，编号并称重。1、2、3号鼠分别腹腔注射1.25%、5%、10%尼可刹米溶液0.1ml/10g，观察各小白鼠对药物的反应和活动情况。

三、胰岛素过量反应及解救

【病例】

患者，男性，67岁。患II型糖尿病10年，每日皮下注射诺和灵50R，8IU两次，诺和灵N，10IU睡前一次。入院前5h，家属发现患者呼之不应，在床头发现3支诺和灵50R（300IU/3ml每支）及2支诺和灵N（300IU/3ml每支）空瓶，急叫救护车入院。患者血糖2.4 mmol/L，血清胰岛素水平为354.36mIU/L，初步诊断：II型糖尿病（Diabetes mellitus），低血糖昏迷（hypoglycemic coma）。考虑患者注射的中长效胰岛素较多，不可能短时间代谢，给予静脉内泵入50%葡萄糖溶液15g/h，维持血糖在6 mmol/L以上，每小时监控血糖变化，每日查患者血胰岛素水平。入院第三天，患者血糖波动减小，血糖稳定于至8~14 mmol/L，血清胰岛素浓度下降至87.53 mIU/L。此时患者可自主睁眼，偶有发声，双上肢疼痛刺激后回缩。转入普通病房继续治疗。

【分析与思考】

1．发生低血糖昏迷原因是什么？有何特点？

2．发生低血糖昏迷如何救治？

3．根据提供的实验动物和实验用品，设计动物实验观察胰岛素过量反应及解救。

【实验动物】

小白鼠

【实验用品】

小鼠笼、天平、注射器（1ml）、大烧杯、注射器、40U/ml胰岛素溶液、50%葡萄糖

【实验设计】

根据主要问题和给定的实验对象及实验用品，设计一个动物实验观察胰岛素过量反应及解救。

【参考实验方案】

【实验步骤与观察项目】

取小白鼠，称重，编号记录，分为实验组（甲）与对照组（乙），每组2只。给甲组小鼠腹腔注射胰岛素溶液0.3ml/10g，乙组小鼠腹腔注射生理盐水0.3 ml/10g。将小鼠放在室温下观察，观察并比较两组动物的姿势及活动。当动物出现抽搐、翻滚等惊厥现象时，记录发生时间，并将其中一只鼠立即腹腔注射50%葡萄糖0.3ml/10g。比较两组动物的反应。

【注意事项】

1．腹腔注射一般选取小鼠左下腹，以免针头刺破右侧的肝脏。

2．动物发生惊厥时要注意避免其从实验台跌落摔伤。

 #科学与人文# 

中国人工全合成牛胰岛素历史 

胰岛素是一种蛋白质类激素，主要用于控制血糖，1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现，1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。现在人们对胰岛素并不陌生，随时在药店都可以买到，既便宜又好用。但在20世纪50年代，人工合成蛋白质还是一座从未有人攀登上的科学高峰，然而却是中国的科学家在那个时期极其困难的环境下攻克这个科学难题，实验室内首次人工合成了具有全部生物活力的结晶牛胰岛素。

1956年周恩来总理在政协二届二次会议上明确提出向科学事业发展的口号：“我国人民正在社会主义道路上大踏步前进，在社会主义旗帜下，我国人民已经开始向科学进军。”。当时社会各界人民以极大的热情投入到了社会主义建设中，各条战线上捷报频传，科学家们也摩拳擦掌，鼓足干劲，要在科学领域为建设祖国做出贡献，向全世界显示我们中国是有人才的。

有了决心，做什么？怎么做？如何做？一系列问题还需要确定。

20世纪50年代，蛋白质是世界生物化学领域研究的热点。1955年英国科学家F.桑格率先测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列，开辟了人类认识蛋白质分子化学结构的道路，也因此获得了1958年诺贝尔化学奖。虽然牛胰岛素的结构清楚了，但受限于当时的条件，要想人工合成是非常困难的事情。

1958年8月，中国科学院上海生物化学研究所的科研人员提出研究“人工合成牛胰岛素”。1959年，该项目获得了国家重大科学技术项目立项。这一意义重大、难度奇高、国际上还从未有人开始研究的基础科学项目。

当时确定采用“大兵团作战”的研究方式，由中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所、北京大学生物系三个单位联合进行研究。参与研究的人员知道这场战斗将异常艰难，只是当真正投入到研究工作中时才发现，困难远比想象的大得多。

那个时候中国没有任何蛋白质合成方面的经验，除了制造味精之外，甚至没有制造过任何形式的氨基酸，更不用说比氨基酸更加复杂的多肽合成，一切都是从零开始，摸着石头过河。这在科学研究中，是多么困难而又可怕的事情。

胰岛素配套的17种氨基酸，都需要进口，然而就在项目开始的前一年，苏联援华专家被撤走，中苏关系走向冰点，而当年欧美国家正在全力想把新中国扼杀在摇篮里，绝不可能从这些国家进口到合成牛胰岛素所需要的氨基酸。

年轻的科学家们用几个月的时间亲手建立起了专门合成氨基酸的厂房，保证研究过程中氨基酸的供应。因陋就简，在一座老的大楼屋顶上搭起一个棚，科学家们自己戴防毒面具去生产，一不怕苦，二不怕死，用大无畏精神实现跳跃，采摘挂在树梢上的科学胜利果实。

然而尽管克服了重重困难，但是真正进入实际操作研究之后，科学家们才发现，科学研究是非常具体的现实。刚开始的几个月，似乎没有任何的进展，悲观的情绪渐渐地在研究人员中萌芽，然而就在这个时候，一个振奋人心的消息出现了。

1959年，项目开始几个月之后，邹承鲁领导的小组首先实现了天然胰岛素的拆合，为人工合成牛胰岛素的研究解决了第一个关键问题。

1960年1月，在全国第一次生化学术会议上，邹承鲁小组的年轻科学家杜雨苍代表全组发表了天然牛胰岛素拆合研究的研究成果，震惊了参会的所有人，但由于当时保密需要，这个重大研究成果并没有在国际上发表，也使之与诺贝尔奖擦肩而过。后来在1961年，美国科学家安芬森完成了即核糖核酸酶的二硫键的拆开和重建连接的工作，因此而获得了1972年诺贝尔化学奖。

初战告捷，证明设定的研究方向是正确的，参与的每个人都振奋异常。为了充实研究队伍，相关部门又从当年的毕业生里面挑选了三百多从生物或者是化学专业毕业的大学生参加牛胰岛素的合成研究工作。

初生牛犊不怕虎，刚走出校园的毕业生们想当然地以为合成蛋白质多肽是一件非常简单的事，只是将两段多肽倒到一起就是合成了一个新的多肽。很快，有团队宣布合成了A链，而别的团队不甘落后，随后也宣布研究出了有活力的人工胰岛素。这些生力军仿佛在一夜之间解决了合成牛胰岛素的所有问题，已经无限地接近成功了。

然而这些凭借着一腔热血想出来的发明在进入应用阶段全部宣告失败。原本团结协作的大兵团作战，在扩军后却陷入僵局，成了一盘散沙，让当时原本就捉襟见肘的研究资源更加难以为继。

同时因为三年自然灾害的影响，新中国人工合成牛胰岛素的研究工作从1960年开始陷入到了困顿之中。

1964年，中国科学院经过一段时间的深入调研后，决定改革，《国家科学技术委员会党组、中国科学院党组关于自然科学研究机构当前工作的十四条意见（草案》发布，其中很重要的一条建议就是精简机构，集中优势力量和资源，进行重点攻关。这样开端良好的人工合成牛胰岛素的研究工作又可以继续进行了。

根据工作需要，原本几百人的人工合成牛胰岛素的研究团队精简为一个20人左右的精干团队。很快振奋人心的捷报传来，牛胰岛素A链和B链成功合成，标志着人工合成牛胰岛素的研究工作进入到了最后阶段——A链和B链成功连接产生出与天然牛胰岛素相同的蛋白质。

最后合成A链和B链的重担压到了杜雨苍的肩上。经过杜雨苍不分昼夜的实验工作，几次的模拟操作后，1965年9月3日，杜雨苍完成了A链与B链的人工全合成实验。

合成物冷藏14天后，1965年9月17日清晨，杜雨苍小心翼翼采集了一份样品，采用高倍显微镜检验合成结果，项目组所有人都在翘首等待奋斗了六年多的结果揭晓。

显微镜下，一个个完美的六面体结晶体晶莹透明，像宝石一样在透明的溶液当中闪闪发光。“我看到了，完美的结晶，我成功了”。当杜雨苍抑制不住内心的喜悦喊出看到结晶时，整个实验室沸腾了，每个人脸上洋溢着幸福。距离成功仅剩下最后一步，还需要将结晶配成剂量后在小白鼠身上检验活性。

参与合成工作的龚岳亭先生回忆说：“当小白鼠开始抽筋乱跳（胰岛素过量实验）的时候，整个实验室在场的人们都开始欢呼起来，情不自禁地拥抱庆祝，那实在是一个无法用语言来形容的激动时刻。”自此，人工合成牛胰岛素研究圆满完成。

1965年11月，这一重要研究成果首先以简报形式在《中国科学》发表，并于1966年4月全文发表。

1966年4月，国际生化学会邀请王应睐、邹承鲁、龚岳亭作为华沙欧洲生化联合会议的演讲者，向全世界宣读这一伟大的胜利成果，轰动了全世界。

世界各国的著名科学家都祝贺我们取得了伟大的成果。一些著名科学家来到中国，纷纷造访中国科学院上海生物化学研究所。

中国人工牛胰岛素的合成得到了国际同行们的承认，虽然最后这次重大的研究成果因为种种原因与诺贝尔奖失之交臂，令人惋惜，但是这项重大的科学成果，为造福人类、保障生命健康做出了巨大贡献，这便是给参与人工合成牛胰岛素研究的科学家们最高的荣誉和最珍贵的价值。

参与该项目的科学家们不仅有满腔的热情，还有严谨、大无畏的科学探索精神，一步一个脚印，扎扎实实在艰苦的环境下攀上了那座的科学高峰。