请通过本章学习，回答下列问题：

[1]B细胞的表面分子及作用？

[2]T细胞的表面分子及作用？

[3]T细胞的分类和功能？

[4]简述中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞等固有免疫细胞的特点？

[5]抗原提呈细胞的定义和分类？

[6]简述抗原提呈的四条途径的特点？

第一节  B淋巴细胞

成熟B淋巴细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴滤泡内，约占外周淋巴细胞总数的20%。

一、B细胞的分化发育

B细胞在骨髓中产生、分化、发育和成熟。在此过程中主要完成两方面工作，一是特异性B细胞受体（BCR）的表达，二是B细胞自身耐受的建立。

1. BCR的表达

（1）BCR的基因结构及其重排：①所有B细胞在胚系阶段具有完全相同的BCR基因群，但以分隔的、数量多的基因片段形式存在，在发育过程中，基因需要重新排列和组合，形成大量的、特异性的、与众不同的BCR。②重链和轻链都需要基因重排，表达后再组合连接在一起，成为完整的BCR。

（2）BCR多样性产生机制：组合多样性、连接多样性、受体编辑、体细胞高频突变，最终BCR的多样性可达。

（3）B细胞不同发育阶段BCR的基因重排和表达

2. B细胞自身耐受的建立（阴性选择）

（1）克隆清除：B细胞发育过程中，BCR与骨髓中的自身抗原结合，导致细胞凋亡，不与自身抗原结合的BCR存活并发育成熟，成熟后的B细胞不识别自身抗原，即为自身耐受的建立。

（2）受体编辑：某些未成熟的B细胞，与自身抗原结合后，导致BCR基因被重新编辑，特异性被改变，而成为不识别自身抗原的B细胞。

（3）失能：某些未成熟的B细胞与自身抗原结合，导致BCR表达下调，这些细胞虽然未被清除，且可以进入外周免疫器官，但对抗原刺激不产生应答。

二、B细胞的表面分子及其作用

1. BCR复合物：包括BCR（mIg）和Igα/Igβ（CD79a/CD79b），识别抗原并向细胞内传递第一信号。

2. B细胞共受体：包括CD19、CD21、CD81，促进BCR对抗原的识别及B细胞的活化，辅助传递第一信号。

3. 共刺激分子

（1）CD40：组成性表达于B细胞表面，可与活化T细胞表面的CD40L结合，作为B细胞活化的第二信号；

（2）CD80（B7-1）和CD86（B7-2）：静息B细胞不表达或低表达，活化B细胞表达增强，可与T细胞表面的CD28和CTLA-4相互作用，通过CD28向T细胞提供活化第二信号，通过CTLA-4抑制T细胞活化；

（3）黏附分子：包括ICAM-1（CD54）、LFA-1（CD11a/CD18）等，有助于T、B细胞间相互作用。

4. 其他表面分子：包括CD20、CD22、CD32等。

三、B细胞的分类

四、B细胞的功能

主要包括三方面，产生抗体、提呈抗原、调节免疫。

第二节  T淋巴细胞

成熟T淋巴细胞主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区，约占外周淋巴细胞总数的65%～75%。

一、T细胞的分化发育

骨髓中的多能造血干细胞分化为淋巴样祖细胞，二者进入胸腺中分化、发育，最终成为成熟的T细胞。在此过程中主要完成三方面工作，一是特异性T细胞受体（TCR）的表达，二是获得MHC限制性，三是B细胞自身耐受的建立。

1. TCR的表达

（1）T细胞的发育过程

①在胸腺微环境下，T细胞发育经历了从淋巴样祖细胞到成熟T细胞的几个发育阶段，不同各阶段的T细胞表达不同的表型和功能。

②根据CD4分子和CD8分子的表达，T细胞又可分为双阴性细胞（DN细胞，两种分子都不表达）、双阳性细胞（DP细胞，两种分子都表达）、单阳性细胞（SP细胞，两种分子只表达其中之一）。

③在表型变化的同时，基因也在发生着重排。

（2）T细胞发育中TCR的基因重排：TCR的基因重排过程与BCR基因相似，构成特异性TCR两条链的β和α两个基因群分别重排，最终两条链组装成完整的TCR，表达于未成熟T细胞表面。通过组合多样性和连接多样性，最终TCR的多样性可达。

2. T细胞MHC限制性的获得（阳性选择）：能与MHC分子结合的T细胞存活，不能结合的T细胞凋亡。

（1）一方面保证了所有存活细胞都可以识别MHC分子，从而能被MHC分子提呈的抗原激活，T细胞从此不能识别天然抗原，只识别MHC分子上的抗原肽，此即为MHC限制性；

（2）另一方面，双阳性T细胞上CD4分子或CD8分子随机的与MHC的Ⅱ类分子或Ⅰ类分子结合，一旦结合则保留该分子，而关闭另一分子表达，T细胞发育成为单阳性细胞，只表达CD4分子或只表达CD8分子，表达不同分子的T细胞功能也完全不同。

3. T细胞自身耐受的建立（阴性选择）：能与MHC提呈的自身抗原肽结合的T细胞凋亡，不结合的存活。

（1）经过阳性选择后，T细胞都能与MHC分子结合，即获得了T细胞识别抗原的功能，但仍需确保功能正常。

（2）胸腺微环境将自身抗原肽提呈于MHC分子上，再次让T细胞识别，对自身抗原肽视而不见者可存活，结合者则被凋亡，经过阴性选择，确保了所有存活的T细胞均不能识别自身抗原肽，也不会引起自身免疫。

二、T细胞的表面分子及其作用

1. TCR复合物：包括TCR和CD3分子，TCR识别MHC抗原肽后，由CD3分子向细胞内传递第一信号。

2. T细胞共受体：包括CD4分子或CD8分子，用于辅助TCR对MHC抗原肽的识别以及T细胞活化信号的转导。成熟T细胞只表达CD4分子或CD8分子之一，分别称为CD4+T细胞和CD8+T细胞，前者与表达HLAⅡ类分子的抗原提呈细胞结合介导辅助功能，后者与表达HLAⅠ类分子的有核靶细胞结合介导杀伤功能。

3. 共刺激分子：为T细胞活化提供第二刺激信号，主要为CD28家族成员（下述前四种分子，活化或抑制）。

（1）CD28：可与抗原提呈细胞上的CD80和CD86结合，接受信号刺激，促进T细胞增殖和分化。

（2）CTLA-4（CD152）：与CD28结合的配体相同，但亲和力更高，介导相反的抑制性作用。

（3）ICOS：诱导共刺激分子，配体为ICOSL，促进活化T细胞多种细胞因子的产生，促进T细胞增殖。

（4）PD-1：程序性死亡受体-1，与配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞和B细胞的增殖。

（5）CD40L（CD154）：与抗原提呈细胞上的CD40分子结合，具有双向激活作用。

（6）黏附分子：LFA-1与ICAM-1互为配体受体，介导细胞间的黏附作用。

4. 其他表面分子：CD2、丝裂原受体等。

三、T细胞的分类和功能

1. 根据活化阶段分类：可分为初始T细胞、效应T细胞、记忆T细胞。

2. 根据TCR类型分类

3. 根据CD分子亚群分亚群

（1）CD4+T细胞：占60%～65%，分化为Th细胞，少数CD4+T细胞也具有细胞毒和免疫抑制作用。

（2）CD8+T细胞：占30%～35%，分化为细胞毒性T细胞（CTL），具有杀伤靶细胞作用。

4. 根据功能特征分亚群

（1）辅助性T细胞（Th）：即CD4+T细胞，未受刺激时为Th0，受不同刺激可分化为不同的T细胞。

①Th1：胞内病原体、肿瘤抗原、IL-12、IFN-γ→Th0→Th1→IFN-γ、TNF、IL-2→Th1、Mφ、NK、CTL

②Th2：普通细菌、可溶性抗原、IL-4→Th0→Th2→IL-4、IL-5、IL-10、IL-13→Th2、B

③Th3：TGF-β、IL-4、IL-10→Th0→Th3→TGF-β→免疫抑制作用

④Th17：TGF-β、IL-17→Th0→Th17→IL-17、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-α→固有免疫、自身免疫

⑤Tfh：TGF-β、IL-2→Th0→Tfh→IL-21→辅助B细胞应答（B细胞分化为浆细胞、抗体产生、类别转换）

（2）细胞毒性T细胞（CTL）：即CD8+T细胞，通过两种方式杀伤靶细胞。

①颗粒酶、穿孔素：分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、淋巴毒素等直接杀伤。

②凋亡途径：Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡。

（3）调节性T细胞（Treg）：即CD4+CD25+Foxp3+T细胞，主要通过两种方式进行免疫应答负调控。

①直接接触抑制靶细胞活化。

②分泌TGF-β、IL-10等细胞因子抑制免疫应答。

第三节  固有免疫细胞

一、吞噬细胞

吞噬细胞包括中性粒细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞。

1. 中性粒细胞：小吞噬细胞、寿命短（2～3天）、更新快（1×个/分钟，1×个/天）、数量多（占白细胞总数60%～70%），具有强大的趋化、吞噬和杀菌能力，包括氧依赖杀菌系统（氧氮中间物）、氧非依赖系统（各种酶）、MPO杀菌系统（MPO、过氧化氢、氯化物）。

2. 单核/巨噬细胞：单核细胞由骨髓进入血液，停留数小时至数日，进入组织器官，发育为巨噬细胞，寿命可达数月。组织中的巨噬细胞不再返回血液，但可在组织中定居或游走。具有多种重要的生物学功能，包括杀伤清除病原体、杀伤胞内菌和肿瘤细胞、参与炎症反应、提呈抗原、免疫调节等。

3. 吞噬细胞的生物学功能

（1）募集和迁移：①穿出血管：局部血管内皮细胞黏附分子表达增加，吞噬细胞黏附并穿越血管内皮渗出至组织间隙。②定向移动：吞噬细胞沿着趋化因子浓度梯度向感染灶定向移动。

（2）识别：吞噬细胞表达多种表面受体，可识别微生物及分泌产物，统称为模式识别受体（PRR）。主要包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体等，以及IgG Fc受体、补体受体等。

（3）吞噬：微生物与受体结合，通过内化而被摄入细胞内，形成内体，再与溶酶体融合成为吞噬溶酶体。

（4）杀菌：吞噬溶酶体内，微生物通过氧依赖（中间氧或中间氮）或氧非依赖途径（乳酸、溶菌酶、防御素、蛋白水解酶等）被杀伤。

（5）消化和清除：病原体被消化和降解后，通过胞吐作用排除胞外，部分被MHC分子提呈。

二、NK细胞

1. NK细胞的一般特征

（1）基本特征：无TCR或BCR，内含嗜苯胺颗粒，又称大颗粒淋巴细胞（LGL）。

（2）来源及分布：骨髓内产生和分化，功能却与CTL细胞相似；主要分布于外周血、脾和肝。

（3）表面标志：缺少特异性标志。①CD16：一种低亲和力IgG Fc受体（FcεRⅢ），中性粒细胞和嗜碱性粒细胞也表达；②CD56：也表达于T细胞。目前将TCR-mIg-CD56+CD16+表型的淋巴样细胞鉴定为NK细胞。

2. NK细胞的杀伤功能相关的受体：NK细胞表达对其杀伤作用有正负调节作用的两类受体，即活化性杀伤受体（AKR）和抑制性杀伤受体（IKR），两种受体都能结合自身MHCⅠ类分子，抑制性受体亲和力高占优势。 

3. NK细胞的主要生物学功能：抗细胞内感染、抗肿瘤、免疫调节等。

三、树突状细胞

1. DC的生物学特征：表达模式识别受体，胞内无溶酶体，有髓系来源和淋巴系来源。

（1）DC前体细胞：无DC表型和功能（单核细胞即为髓样DC的前体），经血液和淋巴循环进入组织器官，在感染、炎症、细胞因子等刺激下发育为未成熟DC。

（2）未成熟DC：多数DC处于未成熟状态，高表达模式识别受体，抗原摄取加工能力强，低表达MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子，提呈和激活能力弱，受刺激后由组织向外周淋巴器官迁移，并发育为成熟DC，功能翻转。

（3）成熟DC：表面有许多树突样突起，低表达模式识别受体，抗原识别和摄取能力减弱；高表达MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子。

2. DC的分类

（1）根据DC来源分类：髓样DC（MDC）/常规DC（cDC）和淋巴样DC（LDC）/浆细胞样DC（pDC）。

（2）根据DC分布分类：滤泡状DC（FDC）、并指DC（IDC）、胸腺树突状细胞、郎格汉斯细胞（LC）、间质树突状细胞、循环树突状细胞。

3. DC的生物学功能：提呈抗原、激活初始T细胞、参与T细胞分化发育、诱导免疫耐受、参与免疫调节等。

四、固有免疫样淋巴细胞

主要包括B1细胞、γδT细胞、NKT细胞等。

五、其他免疫相关细胞

主要包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、红细胞、血小板等。

第四节  抗原提呈细胞

一、抗原提呈细胞的种类与特点

1. 抗原提呈细胞（APC）：能摄取、加工、处理抗原，将抗原信息提呈给T细胞。

2. 抗原提呈细胞的分类

（1）专职APC：能组成性表达MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子，包括DC、Mφ和B细胞。

（2）非专职APC：通常不表达或低表达MHCⅡ类分子等，但在炎症或细胞因子作用下，可被诱导表达，包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、活化的T细胞等。

（3）广义APC：所有表达MHCⅠ类分子的细胞，都能对内源性抗原加工处理和提呈，也可被认为是APC。

二、抗原提呈细胞对抗原的加工和提呈

1. 提呈抗原的分类：根据所提呈抗原的来源不同，可分为外源性抗原（来源于细胞外的抗原）和内源性抗原（来源于细胞内的抗原），两类不同的抗原，提呈过程、激活细胞、产生效应等完全不同。

2. 提呈抗原的途径

（1）经典MHCⅠ类分子抗原提呈途径（胞质溶胶提呈途径）：内源性蛋白抗原→蛋白酶体降解→TAP转运至ER内→形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合物→经高尔基体转运至细胞膜上→供CD8+T细胞识别

（2）经典MHCⅡ类分子抗原提呈途径（溶酶体提呈途径）：APC摄取外源性抗原→形成内体/吞噬体→与溶酶体融合→抗原被降解为多肽→转运至MⅡC→置换MHCⅡ类分子抗原结合槽内CLIP→形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物→转运至APC膜表面→提呈给CD4+T

（3）非经典抗原提呈途径（交叉提呈途径）：APC将外源性抗原提呈给MHCⅡ类分子，将内源性抗原提呈给MHCⅠ类分子，交叉提呈不是主要提呈方式，但在抗感染免疫、肿瘤免疫及自身耐受维持中发挥作用。

（4）非MHC分子CD1提呈途径（脂类抗原提呈途径）：脂类抗原不是蛋白多肽，不能结合MHC分子，但能结合APC中的CD1分子而被提呈。