三、肝炎病毒

肝炎病毒（hepatitis virus）主要是指以肝脏为主要侵犯器官的病毒。病毒性肝炎是常见病多发病，在世界范围内广泛传播，严重危害人类的健康。目前公认引起人类肝炎的病毒有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒5种。近年又发现己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒和TT型肝炎病毒，但其致病性等问题尚待进一步研究。此外，还有一些病毒如巨细胞病毒、EB病毒、黄热病病毒等也可引起肝炎，但未列入肝炎病毒范畴。

（一）、甲型肝炎病毒

甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAV）是引起急性病毒性肝炎的病原体，1973年Feinstone使用免疫电镜技术在急性期肝炎患者的粪便中首次观察到病毒颗粒，1979年Provost等成功分离出了甲型肝炎病毒。HAV在分类上属小RNA病毒科的嗜肝RNA病毒属，只有一个血清型，与其他肝炎病毒无交叉反应。

（一）生物学性状

1.形态与结构：HAV呈球形，直径约27nm，衣壳呈20面体立体对称，衣壳外无包膜。基因组核酸为正单链RNA，有传染性，壳粒由4种不同的多肽即VP1、VP2、VP3、VP4组成。衣壳蛋白有抗原性（HAV Ag），可诱生中和抗体。

2. 培养特性 ：HAV的易感动物主要有黑猩猩、狨猴、弥猴等，经感染后可发生肝炎，并可在粪便中检出HAV病毒颗粒。动物模型主要用于HAV致病机制的研究、疫苗的研制和药物的筛选。HAV体外培养细胞主要有原代狨猴肝细胞、传代恒河猴胚肾细胞、非洲绿猴肾细胞等，但因HAV增殖非常缓慢，短期很难获得大量病毒，可用免疫荧光染色法或放射免疫法，可检出细胞培养中HAV的抗原成分。

3. 抵抗力：HAV对外界环境有较强的抵抗力，在粪便及污水中可存活一个月左右。耐乙醚、氯仿。100℃煮沸5分钟可使之灭活。

（二）致病性与免疫性

HAV主要传染源是病人和隐性感染者, 主要经粪-口途径传播。人类对HAV普遍易感，以儿童和青年多见。患者于潜伏期末及急性期，血液和粪便既有病毒存在，病毒随感染者粪便排出体外，可通过污染水源、食物、海产品(如毛蚶等)、餐具等，或人与人的密切接触等传播，引起散发流行或爆发流行。HAV进入机体后，在肠粘膜及局部淋巴结内复制增殖，并侵入血流形成病毒血症，最终侵犯靶器官肝脏，致肝细胞损伤。其致病机制除病毒的直接作用外，机体的免疫应答在肝组织损害中起一定作用。甲型肝炎临床主要表现为急性肝炎，预后多较好，一般不转变为慢性肝炎。1988年上海曾发生甲型肝炎爆发流行，其原因是生食了被HAV污染的毛蚶，造成30万人发病，危害十分严重。

患甲型肝炎或隐性感染HAV后，机体可产生特异性IgM和IgG，IgM在体内可持续2个月左右，IgG可维持多年，两者对HAV的再感染有免疫力。特异性细胞免疫也有一定作用。发病后2～3周，随特异性抗体的产生，粪便中不再排出病毒。

（三）微生物学检查

甲肝患者微生物学检查以测定病毒抗原或抗体为主。感染早期用ELISA或放射免疫法等检测血清中HAV IgM，IgM出现早，消失快，是HAV新近感染的重要指标。对了解既往感染史或进行流行病学调查、可检测HAV IgG。对于接种甲肝疫苗者，在注射前后及随访过程中需检测中和型抗-HAV。

（四）防治原则

1．一般预防：注意饮食、饮水卫生，是预防甲肝的主要环节。病人排泄物、食具、物品和床单衣物等，要认真消毒处理。

2．紧急预防：与甲肝患者有密切接触者可注射丙种球蛋白进行人工被动免疫。

3．特异预防：接种甲型肝炎减毒活疫苗，具有较好的保护作用。

（二）、 乙型肝炎病毒

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是乙型肝炎的病原体，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌的发生密切相关。  

（一）生物学性状

1. 形态与结构 ：电镜下观察，HBV有三种形态，大球型颗粒、小球形颗粒和串连而成管形颗粒。大球型颗粒直径为42nm，1970年由Dane首先发现，故又称Dane颗粒。Dane颗粒具有HBV完整的结构。在分类上属嗜肝DNA病毒科，为逆转录病毒。由内外两层衣壳、病毒核心(双链DNA)和DNA聚和酶组成。内衣壳结构相当于一般病毒的衣壳，呈20面体对称，直径约27nm，内衣壳蛋白是核心抗原和e抗原。外衣壳相当于病毒的包膜，由脂质双层与蛋白质组成，其蛋白质为HBV的表面抗原(HBsAg)。

 HBV的基因为双股未闭合的环状结构，两条链的长度不同，分为长链和短链。长链为负链，短链为正链，长链DNA载有编码病毒蛋白质的全部基因，分为四个主要基因区，分别称S、C、P和X区。S区编码HBV的表面抗原（HBsAg）、前S1（PreS1）和前S2（PreS2）抗原；C区编码病毒的核心蛋白（HBcAg）和Pre-C蛋白；P区编码DNA聚合酶；X区编码的蛋白称HBxAg。在负链DNA的5＇末端有一低分子蛋白质，在正链DNA的5＇末端有一段短RNA，他们是引导合成DNA的引物，HBV的DNA聚合酶为逆转录酶，它既能以RNA为模版反转录DNA，也能以DNA为模版复制DNA，现被认属于逆转录病毒（pararetro-viruses）。

2. 抗原成分：HBV的抗原主要有表面抗原、核心抗原和e抗原。

（1）表面抗原(HBsAg)：存在于HBV三种颗粒的表面，由2条主蛋白肽链通过二硫链连接成的二聚体糖蛋白，因HBsAg大量存在于感染者血中，是HBV感染的主要标志。HBsAg有四个基本亚型，即adr、adw、ayr、ayw，各亚型均有共同抗原表位。

HBsAg具有免疫原性，可引起机体产生特异保护性的抗-HBs，含有抗-HBs的血清可以防御HBV感染，故HBsAg是制备疫苗的最主要成分。因HBsAg各亚型均有共同的α抗原决定簇，故制备疫苗时各亚型间有交叉保护作用。

Pre-S1和PreS2抗原性较强，也可刺激机体产生抗体，常出现在急性期患者的血清中，持续时间短，2～3个月。

（2）核心抗原(HBcAg)：存在于Dane颗粒核心部位的表面，为内衣壳成分，其外被HBsAg所覆盖，故不易在血清中检出。HBcAg的抗原性强，能刺激机体产生抗HBc(IgM和IgG)，此抗体无中和病毒作用，IgM出现早，其阳性提示HBV在肝内处于增殖状态，常做为感染指标。

（3）e抗原(HBeAg)：隐蔽或镶嵌于HBcAg上，为可溶性蛋白，游离于血清中，因其消长与HBV及DNA多聚酶的消长动态基本一致，故可将HBeAg作为体内HBV复制及血清具有强传染性的指标。HBeAg可刺激机体产生抗-HBe，对HBV感染有一定的保护作用，抗-HBe的出现是预后良好的征象。

（4）X抗原(HBxAg)：为蛋白质，存在于哺乳动物和人类嗜肝细胞DNA病毒中，是一种与癌症病因学相关的蛋白。

4. 培养特性：现采用DNA转染系统，将HBV的DNA导入肝癌等细胞后，病毒可整合并复制，受染细胞可表达HBsAg、HBcAg并分泌HBeAg，有些细胞株可持续产生Dane颗粒，细胞培养系统主要用于筛选抗HBV药物。黑猩猩是HBV最敏感的动物，接种后可发生与人类相似的急、慢性感染，常用其研究HBV的致病机制和检测疫苗的效果与安全性等。

5. 抵抗力： HBV对外界环境的抵抗力较强，对低温、干燥、紫外线均有耐受性,75％乙醇不能用于HBV的消毒。高压灭菌法、100℃加热10分钟和0.5%过氧乙酸、5％次氯酸钠、3%漂白粉液、0.2%新洁尔灭、环氧乙烷等均可使HBV失活。

（二）致病性与免疫性 

HBV的主要传染源是乙型肝炎患者和无症状HBV携带者。在潜伏期、急性期、慢性活动期的病人血清均有传染性，特别是HBV携带者，由于无症状，不易被发觉，是极危险的传染源。传播途径主要有两条：

1．血源性传播：主要由输入污染HBV的血或血制品，使用被HBV污染消毒不彻底的医疗器材(如针灸针、注射器、手术刀、牙科及妇科器械)等。日常生活中共用牙刷、剃须刀等也可引起感染；HBV感染者精液及阴道分泌物可查到HBV，故性行为也可能传播HBV。

2．母婴传播：母亲为HBV的感染者，少数婴儿在妊娠期宫内可感染HBV，分娩时新生儿经产道接触含有HBV的母血、羊水或分泌物可受感染。此外，也可在哺乳期经乳汁、唾液或其他方式传播。

乙型肝炎的临床表现呈多样性，可由无症状HBV携带者以至急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎等。其致病机制尚未完全清楚，研究表明，HBV直接对肝细胞的损害并不明显，感染机体的免疫病理反应与肝细胞的损害密切相关。由于不同机体免疫应答不尽相同，因而乙型肝炎的临床表现和转归也不一样。临床研究发现HBsAg携带者较无HBV感染者，发生肝癌的危险性高217倍。

（三）微生物学检查

1.血清学检测HBV抗原和抗体：主要采用RIA和ELISA检测HBV抗原、抗体，俗称“两对半”即HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe及抗-HBc。乙型肝炎“两对半”检测主要用于：①诊断乙型肝炎；②筛选献血员；③选择HBV疫苗的接种对象及判断接种效果；④调查乙型肝炎的流行病学；⑤评价治疗乙型肝类药物的疗效等。“两对半”检测结果的临床意义见表20-1。

表20-1 HBV抗原、抗体检测的临床意义

2. 血清病毒DNA的检测：应用核酸杂交、PCR等方法检测血清中HBV的DNA，可作为病毒存在、复制和判断药物疗效的指标。

（四）防治原则

严格筛选献血员，防止血液传播；患者用过的注射器、针头、针灸针等医疗器械，病人的血液、分泌物和排泄物，病人使用过的食具、药杯、衣物等要严格消毒，对高危人群采取如下特异性预防措施。

1. 人工主动免疫：注射乙肝疫苗是最有效的预防方法。我国应用的疫苗现为基因工程疫苗，基因工程疫苗的优点是成本低、产量高且避免了血源疫苗中可能存在的未知病毒感染因素。此外，正在研制中的疫苗还有HBsAg多肽疫苗及HBV DNA核酸疫苗等。

2.人工被动免疫：母亲为HBV的感染者，接触了HBV的高危人群，可应用含高效价抗HBs的人免疫球蛋白（HBIg）进行紧急预防，在一周内注射有预防效果，两个月后需再重复注射一次, HBIg也可与乙肝疫苗联合应用，以获得被动与主动免疫效应。

3. 治疗原则：抗病毒、对症、调节机体免疫功能，药物如抑制核酸聚合酶拉米呋啶、干扰素等。清热解毒、活血化瘀类的中草药也有一定疗效。