第三节 防止药物微生物污染的措施

防止药物的污染是保证药物质量和安全的重要保证。目前我国和世界上的一些先进国家已逐步开始实施药品生产的GMP（good manufacturing practice）制度，通过多项测定指标来评价药物被微生物污染与损害的程度，使药物生产规范化，以保证药物的质量。控制药物微生物污染的主要措施如下：

一、无菌技术应用

药物制剂中无菌技术的应用是有效防止微生物污染的重要措施。其使用的原则是既要消除污染的微生物，又要保证药物活性的稳定性和安全性。因此，选择灭菌技术方法时必须结合药物的性质加以综合考虑。

药物生产过程中无菌技术的应用包括：空气净化技术（环境的无菌化），水的净化、原辅料的无菌化，生产人员进入无菌区的要求和无菌操作规程。

无菌技术应用过程中常用的灭菌方法有：湿热灭菌法、干热灭菌法、环氧乙烷灭菌法（适用于橡胶、玻璃、金属、塑料等固体表面的消毒）、过滤灭菌法、紫外线灭菌法、放射线灭菌法（适用于对热极不稳定的固体药物和药品的消毒）及无菌操作法等。药物制成制剂后，一些灭菌方法不再可行时，放射线灭菌是一种补救措施。只有药品及包装材料不被放射线所破坏，才能采用此法。此法通常采用同位素（⁶⁰Co）产生射线或高能加速器产生高能电子，达到灭菌目的，最低剂量为0.025光戈[瑞]（Gy）。验证此法的生物指示剂为短小杆菌芽胞。

二、环境的无菌化

空气洁净技术要求：

为了防止药物在生产过程中受到污染，要求制药环境要整洁、卫生，空气要净化。按《药品生产质量管理规范》的要求，药物制剂的生产区周围应无露土地面和污染源、车间布局要合理，进入洁净区的空气必须采取空气洁净技术(非层流型空调系统或层流洁净技术)进行净化；空气洁净技术的原理就是通过对空气过滤达到一定洁净度,同时以相应的管理保持环境控制系统的有效运转,从而保证药物生产处于符合药品质量的要求环境条件中。人员和物料进入洁净区应有各自的净化用室和设施（见表12-1），洁净区的净化环境和洁净度定期进行检测，有效地控制空气中的尘埃浓度，降低细菌污染水平，以防止由于大气原因而引起药物制剂被微生物污染的情况发生。

三、原辅料的无菌处理

药物生产过程中使用的原辅料(包括原材料、制药用水、包装材料等)也是微生物污染的重要来源，必须经过一定的无菌处理。

1．原材料：药物生产所需原材料要严格按药用标准选用，药物制剂的原药材要进行洁净处理，按《药品生产质量管理规范》的要求，用于中药制剂的中药材必须经前处理，即对原药材进行挑选、整理、剪切、炮制、洗涤、干燥、灭菌等洁净处理。前处理应根据药材的不同性质，分别采取适当的方法。一般耐热而质地坚硬的药材，可采用水洗、流通蒸汽灭菌、干燥的综合处理方法；对含有热敏成分的药材，可采用酒精喷洒或熏蒸，也可采用环氧乙烷气体灭菌或γ射线辐射灭菌的方法处理，这些方法不影响药材的外观和有效成分含量，杀灭微生物效果好。另外，原药材在采收、加工、运输和贮藏的各环节，应注意采取水洗、晾晒、通风等卫生措施，使其保持良好的卫生状态。目前，中药前处理大都以水洗、烘烤、高压灭菌或微波灭菌等方法；中间体以高压灭菌、微波灭菌为多见(如丸、散等剂型的生产单位，可将中药粉碎后的细粉经高压蒸气灭菌来控制细菌数)。

2．制药用水：水是药物制剂生产过程中最常用的成分，主要有饮用水、纯水(去离子水、蒸馏水)和注射用水。①饮用水，一般用于原料药生产的配料，容器、设备的初洗等，须符合卫生部生活用水标准；②纯水，为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制备的药用水，不含任何附加剂，一般用于原料的精制，制剂的配料，容器的精洗，药检用水，注射用水的水源等；③注射用水，用作注射剂的溶剂。纯水和注射用水须符合《中国药典》标准，方可作为药用辅料使用。

各种制药用水的消毒灭菌方法不同，其中注射用水的灭菌程度要求最高，除一般蒸馏水的检查项目以外，还必须通过热原检查。热原是微生物的合成代谢产物。绝大多数革兰氏阴性细菌都能产生，真菌甚至病毒也能产生。其化学成分为脂多糖。注入人体或动物体可以引起发热反应。热原的去除方法：①高温法，加热250℃、30分钟以上可破坏热原；②酸碱法:热原可以被强酸、强碱破坏；③吸附法，常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤作用，在注射剂中使用较广；④离子交换法；⑤凝胶滤过法，国内常用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水；⑥反渗透法，是近年来发展起来的新技术，通过三醋酸纤维膜除去热原；⑦超滤法。

3.包装材料的灭菌：药物包装材料的灭菌可以根据材料的理化性质不同来选择合适的灭菌方法。例如塑料制品耐热性较差，因此对塑料包装材料的灭菌常用过氧化氢杀菌方法，目前多采用过氧化氢低浓度溶液与紫外线、无菌热空气相结合的技术，可提高灭菌效果，又可避免过氧化氢浓度过高对人体的损害。也可采用环氧乙烷灭菌法、放射线灭菌法。玻璃瓶采用饱和蒸汽进行杀菌。纸容器的灭菌采用过氧化氢与加热相结合的方法，先将包装材料经过过氧化氢水浴，然后在灌装时在进料管部位采用管形加热元件使其间空气温度高达430 ℃，使纸表面的过氧化氢液膜迅速分解成水和新生态氧，此氧具有极强的杀菌能力，使容器达到无菌的要求。

近几年问世的纳米抗菌包装材料，发挥出惊人的杀菌效果。纯天然的基础材料在纳米技术的改造下能使菌体变性或沉淀,一旦遇到水,便会对细菌发挥更强的杀伤力。且吸附能力强，渗透力也很强，多次洗涤后也还有较强的抗菌作用。目前应用较广的是抗菌薄膜。纳米技术在今后的无菌包装材料中将会发挥巨大的作用。

四、生产人员的无菌操作

无菌操作技术是指使物品或用具上不含活微生物的操作技术。无菌操作技术对于控制药物的污染具有重要意义。生产人员的无菌操作是指在药物生产过程中，避免将微生物带入药品中的所有操作方法。包括人员自身的卫生、健康要求和生产操作要求等。