第六节  脂类代谢

    脂类是脂肪和类脂的总称，是一类不溶于水而易溶于有机溶剂，并能被机体利用的有机物质。脂肪又称甘油三脂或三酰甘油，主要生理功能是储存及氧化供能。类脂包括胆固醇及其酯、磷脂、糖脂等，类脂是生物膜的重要组分，参与细胞识别及信息传递。构成脂类的一些脂酸，特别是某些多不饱和脂酸，动物机体自身不能合成，需从植物油摄取，称为必需脂肪酸（亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸）。

一、血浆脂蛋白代谢

（一）血脂与血浆脂蛋白

血浆所含脂类统称血脂。主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯、游离脂酸等。血脂的来源包括外源性（食物脂类的消化吸收）以及内源性（各组织合成后释放入血），其含量不如血糖恒定，受膳食等因素的影响，波动较大。故测定血脂，需在空腹12～14小时采血，才能比较可靠的反映被检查血脂水平的实况。脂类不溶于水，因此血浆中的脂类是与蛋白质结合成脂蛋白的形式运输。血浆脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白。

（二）血浆脂蛋白的分类、组成及结构

1．分类

一般用电泳及超速离心法可将血浆脂蛋白分为四类。

（1）电泳法   根据脂蛋白的表面电荷不同，在电场中迁移率不同，按其在电场中移动的快慢，可将将脂蛋白分为α、前β、β及乳糜微粒（CM）四类；

（2）超速离心法  脂蛋白中脂类和蛋白质含量各不相同，其密度也不相同。血浆在一定的盐溶液中进行超速离心时，其所含脂蛋白即因密度不同而漂浮或沉降，据此分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）四类。

2．组成

各类血浆脂蛋白其组成比例及含量却不同。其中CM颗粒最大，含TG可达80%-95%，密度最小。VLDL含TG达50%-70%，蛋白质含量高于CM，密度较CM大；LDL含Ch及CE最多，达40%-50%，其蛋白质几乎只含apoB100；HDL含蛋白质最多，可达50%，密度最高，颗粒最小。

   3．载脂蛋白

血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apo），至今已从人血浆中分离出18种apo，主要包括apoA、B、C、D、E等5类。其中apoA又分为AI、AII、AIV；apoB又分为B100及B48；apoC分为CI、CII、CIII，CIII等。

（三）血浆脂蛋白代谢

1．CM的代谢

CM是运输外源性TG及CE的主要形式。正常人CM在血浆中代谢迅速，其在血浆中的半衰期为5～15分钟，故空腹血浆中不含CM。

2．VLDL的代谢

肝细胞内合成的TG、PL、CE及Ch，加上apoB₁₀₀、E等形成VLDL并释放入血，在LPL的作用下VLDL中TG逐步水解转变为中间密度脂蛋白（IDL），VLDL是运输内源性TG的主要形式。

3．LDL的代谢

肝脏是降解LDL的主要器官。LDL在血浆中的半衰期为2～4天。运输内源性胆固醇。

4．HDL的代谢

HDL主要由肝脏合成，小肠也可合成，将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢。此过程称为胆固醇的逆向转运。机体通过这种机制，可将外周组织衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝脏代谢并排出体外表5-7。

表5-7 血浆脂蛋白的分类、组成及功能

                                                   

离心法		CM	VLDL	LDL	HDL
密度		＜0.95	0.95 ～1.006	1.006～1.063	1.063～1.210
组       成	脂类	含TG最多，     80～90%	含TG     50～70%	含胆固醇及其酯最多，40～50%	含脂类50%
	蛋白质	最少, 1%	5～10%	20～25%	最多，约50%
生理   功能		转运外源性TG	转运内源性TG	转运胆固醇	逆向转运胆固醇

 

（四）血浆脂蛋白代谢异常

异常脂蛋白血症主要是指高脂血症，血脂浓度高于正常人的上限即为高脂血症，血脂升高实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现，应称为高脂蛋白血症。此外，存在一些罕见的异常脂蛋白血症，表现为某些脂蛋白的减少或缺乏。         

二、脂肪的中间代谢

（一）脂肪的分解代谢

1．脂肪的水解  

储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸(FFA)和甘油并释放入血以供其它组织氧化利用，此过程称为脂肪水解（脂肪动员）。脂肪酶又称激素敏感性甘油三酯脂肪酶（HSL）。是脂肪水解的限速酶，受多种激素调节，肾上腺素、胰高血糖素等可激活该酶，促进脂肪动员，为脂解激素；而胰岛素等则为抗脂解激素。在血浆中FFA与清蛋白以10：1分子的比例结合而运输，主要由心、肝、骨骼肌等摄取利用。而甘油则可直接通过血液运输至全身各组织进行氧化。

2．甘油的氧化分解  

甘油在肝、肾、肠等组织在甘油激酶催化下生成α-磷酸甘油。然后再被氧化生成磷酸二羟丙酮，再经异构化，生成3-磷酸甘油醛，然后可经糖酵解途径转化成乳酸，进入三羧酸循环而彻底氧化，或经过糖异生途径合成糖原。因此甘油代谢和糖代谢的关系极为密切。脂肪组织及骨骼肌因甘油激酶活性很低，故这些组织不能很好利用甘油。

3．肪酸的氧化分解

（1）饱和脂肪酸的氧化  除脑组织外，大多数组织均可氧化利用脂肪酸，以肝脏和肌肉组织最为活跃。脂酸的氧化可概括为脂酸的活化、脂酰基转运线粒体，β－氧化及最后经三羧酸循环彻底氧化四个反应阶段。

反应1：脂肪酸的活化  脂肪酸在进行β-氧化降解前，在细胞质内必须先活化成脂酰CoA，该反应由脂酰CoA合成酶催化，需要ATP和CoA参与，由于体内焦磷酸酶可迅速将产物焦磷酸水解为无机磷，从而使活化反应从左向右几乎不可逆，形成一个活化的脂酰CoA需消耗2个高能磷酸键的能量。脂酸活化后不仅含有高能硫酯键，而且增加了水溶性，从而提高了脂酸的代谢活性。

反应2：脂酰基进入线粒体  由于脂肪酸活化是在内质网或线粒体膜外,反应产物必须被转运线粒体基质中氧化，而长链脂酰CoA不能直接穿过线粒体内膜,因此需要一个转运系统。转运脂酰CoA的载体是肉毒碱（L-β羟基-γ-三甲基铵基丁酸）,其转运机制如下：在线粒体内膜外侧肉毒碱与脂酰CoA结合生成脂酰肉碱，该反应由肉碱脂酰转移酶I（CATase I）催化，脂酰肉毒碱通过线粒体内膜内侧，肉碱脂酰转位酶Ⅱ（CATaseⅡ）催化脂酰基与线粒体基质中的辅酶A结合，重新产生脂酰CoA。肉碱脂酰转移酶I是脂肪酸β-氧化的限速酶，控制脂酸进入线粒体氧化的速度。当饥饿、高脂低糖饮食或糖尿病时，机体不能利用糖，需脂酸氧化供能，此时CATase I活性增加，促进脂酸的氧化；而饱食后，脂肪合成及丙二酰CoA增加，后者抑制CATase I的活性，因而脂酸的氧化被抑制。

反应3：脂肪酸β-氧化作用的步骤  1904年，Knoop认为脂肪酸在体内氧化时每次都断下1个二碳物。提出β-氧化学说。脂肪酸的β-氧化作用是指脂肪酸在一系列酶的作用下，在α,β-碳原子之间断裂，β-碳原子氧化成羧基，生成含2个碳原子的乙酰-CoA和较原来少2个碳原子的脂肪酸。脂肪酸的β-氧化过程是在线粒体中进行的脂酰-CoA进入线粒体后，在基质中进行β-氧化作用，包括4个循环步骤：

脱氢：脂酰CoA在脂酰CoA脱氢酶的催化下，在C₂和C₃（即α、β位）之间脱氢，形成的产物是Δ²反烯脂酰-CoA。在线粒体基质中发现有三种脂酰-CoA脱氢酶，分别对短、中、长链的脂肪酸起专一反应。这3种酶均为黄素蛋白，可与FAD紧密结合，但只催化反式异构体的生成。

水合：Δ²-反烯脂酰CoA在烯脂酰CoA水合酶催化下，在双键上加水生成L(+)-β-羟脂酰CoA，此酶具立体化学专一性，只催化L-异构体的生成。                            

   再脱氢：在β-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，在L-β-羟脂酰CoA的C₃羟基上脱氢氧化成β-酮脂酰辅酶A，反应以NAD⁺为辅酶。                                 

硫解：在硫解酶即酮脂酰硫解酶催化下β-酮脂酰-CoA 被第二个CoA-SH 分子硫解，产生乙酰CoA和比原来脂酰CoA少2个碳原子的脂酰CoA 。β-氧化的整个过程见图5-19。                             

尽管β-氧化作用中4个反应步骤都是可逆的，但是由于β-酮脂酰CoA硫解酶催化的硫解作用是高度的放能反应（ΔG⁰′= －28.03kJ/mol），整个反应平衡点趋于裂解方向，难以进行逆向反应，所以使脂肪酸氧化继续进行。

经上述4步反应，原脂肪酸脱掉2个碳单位，新形成的脂酰辅酶A又可经脱氢、加水、再脱氢和硫解四步反应进行再一次β-氧化作用。如此重复多次，1分子长链脂肪酸即可分解成许多分子的乙酰CoA。最终含偶数碳原子的脂酸全部产生乙酰CoA，而少数含奇数碳原子的脂肪酸则余下1分子丙酰CoA，从而完成脂肪酸的β氧化。乙酰CoA可进一步通过三羧酸循环和电子传递链彻底氧化。脂酸氧化是体内能量的重要来源。以16C的软脂酸为例，经过7次上述的β-氧化循环，即可将软脂酰-CoA转变为8分子的乙酰-CoA。最终产生131分子ATP，由于软脂酸转化为软脂酰-CoA消耗1分子ATP中的两个高能磷酸键的能量，因此净生成131－2=129个ATP。以重量计脂酸产生的能量比葡萄糖多。

图  5-19  脂肪酸的β-氧化作用

（2）不饱和脂酸的氧化：不饱和脂酸可在线粒体内进行β-氧化，但需要另外两种特异酶将其双键位置产生的中间物转变为β-氧化酶系所需底物形式，才可继续进行。即异构酶合差向异构酶。

4.酮体生成及利用 

脂肪酸在肌肉等组织中，能彻底氧化生成二氧化碳和水。但在肝脏中，脂肪酸的氧化不完全，因而体内经常出现一些脂肪酸分解的中间产物，脂酸在肝赃中代谢的正常中间产物乙酰乙酸、β-羟丁酸及丙酮三者通称酮体，酮体是肝脏输出能源的一种形式。

（1）酮体生成  脂酸β氧化产生的乙酰CoA是合成酮体的原料。在肝细胞线粒体乙酰乙酰CoA硫解酶的催化下，2分子乙酰CoA缩合为乙酰乙酰CoA，后者在HMGCoA合酶催化下与另1分子乙酰CoA缩合生成羟甲基戊二酸单酰CoA（HMGCoA），并释放1分子HSCoA。 HMGCoA在HMGCoA裂解酶的作用下，裂解生成乙酰乙酸和乙酰CoA，乙酰乙酸在β-羟丁酸脱氢酶催化下，由NADH供氢，还原生成β-羟丁酸，或脱羧生成丙酮。生成酮体是肝脏特有的功能，但肝脏氧化酮体的酶活性很低，因此肝脏不能氧化酮体。肝脏生成的酮体透过细胞膜进入血液运输到肝外组织进一步分解氧化。

（2）酮体利用  在心、肾、脑等肝外组织的线粒体中具有活性很强的氧化酮体的酶类。它们都可以催化酮体转变相应的产物而被机体利用。β-羟丁酸由β-羟丁酸脱氢酶催化，重新脱氢生成乙酰乙酸，在不同肝外组织中乙酰乙酸可在琥珀酰CoA转硫酶或乙酰乙酸硫激酶作用下转变为乙酰乙酰CoA，然后裂解为2分子乙酰CoA，进入三羧酸循环彻底氧化。丙酮可经肾、肺排出，或在酶的作用下转变为丙酮酸或乳酸，进而异生成糖。这是脂酸的碳原子转变成糖的一个途径。

（3）生理意义   酮体是脂酸在肝脏内正常的中间代谢产物，酮体分子小、极性强、能透过血脑屏障、易于氧化利用。成为肝脏为肝外组织特别是大脑提供的能源形式。

 

案例5-5   患者，女性，14岁，因昏昧送医院就诊。患者约2周前有中度发热，咽喉疼痛，食欲下降，全身感觉不舒，入院前几天无原因口渴，夜尿次数增加，未引起重视。入院当天开始呕吐，嗜睡，最后昏昧送医院急诊。   体格检查：患者脱水，皮肤冰凉，深叹息呼吸，呼出气味有水果味。体温37.2℃.脉搏105次/分，呼吸26次/分，血压84/60mmHg，昏迷。   实验室检查：血糖35mmol/L；β-羟丁酸13.0 mmol/L；乙酰乙酸5 mmol/L；二氧化碳结合力5 mmol/L；尿素氮12mmol/L；动脉血H+89nmol/L；K+  5.8mmol/L;肌酐160μmol/L。尿糖++++；酮体++++。   诊断：重症Ⅰ型糖尿病伴酮症酸中毒。   治疗：静脉内注射加胰岛素盐溶液   结果：经胰岛素治疗，病情得到控制，实验室检查的生化指标基本恢复参考值范围。   问题讨论   1.1.诊断患者Ⅰ型糖尿病的依据   2.2.生化角度解释胰岛素缺乏与酮症酸中毒   3.3.糖尿病与高血钾的关系

 

(二)脂肪的合成代谢

在肝、肾、小肠及脂肪组织等胞浆中合成脂肪，肝脏是主要合成器官。合成脂肪的原料是磷酸甘油和脂肪酸。

1．α－磷酸甘油的合成 

糖酵解代谢中间产物磷酸二羟丙酮在α－磷酸甘油脱氢酶催化还原成α－磷酸甘油，也可在肝脏中由甘油在甘油激酶催化下磷酸化生成。因脂肪及肌肉组织缺乏甘油激酶，故不能利用游离的甘油。

2．脂肪酸的生物合成

（1）合成的部位和原料 机体许多组织（肝、肾、脑、肺、乳腺及脂肪）主要利用葡萄糖代谢所提供的乙酰CoA及NADPH等来合成脂肪酸。细胞内的乙酰CoA全部在线粒体中产生，而合成脂肪酸的酶系存在于胞浆，因此乙酰CoA须通过柠檬酸-丙酮酸循环机制转运至胞浆中，即乙酰CoA与草酰乙酸缩合成柠檬酸转运至胞液再裂解生成乙酰CoA参与脂肪酸的合成。NADPH主要来自磷酸戊糖途径，亦可来自胞浆中苹果酸酶及异柠檬酸脱氢酶所催化的反应。

（2）合成过程   在胞液内脂肪酸的合成分两步进行：首先由乙酰CoA在乙酰CoA羧化酶的催化下消耗ATP羧化成丙二酰CoA。乙酰CoA羧化酶是脂酸合成的限速酶，辅基为生物素，受到别构调节和共价修饰调节。柠檬酸、异柠檬酸为别构激活剂；而长链脂酰CoA则为别构抑制剂。胰高血糖素等可通过依赖于AMP的蛋白激酶使乙酰CoA羧化酶磷酸化而失活；胰岛素的作用则相反。然后，在脂酸合成酶系的作用下，从乙酰CoA及丙二酰CoA开始，经过缩合、加氢、脱水、再加氢不断重复进行的加成过程，由NADPH提供还原当量，每次延长二个碳原子，最终生成16碳的软脂酸。哺乳动物胞浆中的脂肪酸合成酶是由7种酶活性的多功能酶和一种脂酰载体蛋白组成的聚合体。软脂酸可在内质网或线粒体内酶的作用下进行碳链延长。

综上所述，软脂酸的氧化和合成途径慨括有下列几点区别：胞内部位不同；酰基载体不同；二碳单位加入和脱去的方式不同；氧化还原反应中递氢体不同；酶体系不同；能量需求不同；β－羟酰基中间物立体构象不同；对柠檬酸和HCO₃地需求不同等。

3.脂肪的生物合成

脂肪的生物合成主要在肝脏和脂肪组织中进行，其合成并非是其水解的逆过程，而是2分子脂酰CoA经过磷酸甘油转酰基酶催化，将酰基转移到磷酸甘油分子上，生成磷酸甘油二酯，又称磷脂酸。然后经水解脱去磷酸，再与另一个分子脂酰CoA作用，结果生成脂肪。

三、磷脂的代谢

含磷脂的脂类城磷脂。由甘油为骨架的磷脂统称甘油磷脂。由鞘氨醇构成的磷脂为鞘磷脂。甘油磷脂体内含量最多的是磷脂酰胆碱（卵磷脂，PC），其次为磷脂酰乙醇胺（脑磷脂，PE）等。磷脂的生物功能包括，作为构成生物膜脂双层的基本组分，参与促进脂类的消化吸收及转运，作为肺表面活性物质以及在细胞信息传递中起作用。

（一）甘油磷脂分解代谢

参与甘油磷脂分解代谢的酶有磷脂酶A、A₂、B、C及 D等，磷脂酶类各作用于磷脂分子内特定的酯键，从而在体内发挥不同的作用。磷脂酶A₁与磷脂酶A₂作用分别水解甘油磷脂第1、2位酯键，生成相应当溶血磷脂2和溶血磷脂1。溶血磷脂是很强的去垢剂，能使红细胞及其他细胞膜破裂，引起溶血或细胞坏死。蛇毒和蜂毒中磷脂酶A₂含量特别丰富，当毒蛇咬人或毒蜂蛰人后，进入人体内的毒液中磷脂酶A₂，催化卵磷脂脱去一个脂肪酸分子而生成会引起溶血的溶血卵磷脂，使红细胞膜破裂而发生溶血。不过被毒蛇咬伤后致命并不只是由于溶血，而主要是由于蛇毒中含有多种神经麻痹的蛇毒蛋白。磷脂酶C存在于动物脑及蛇毒分泌的毒素中，能专一地水解卵磷脂第3位磷酸酯键，生成二酰甘油和磷酸胆碱。磷脂酶D能专一地水解卵磷脂第4位酯键，生成磷脂酸和胆碱。 

（二）甘油磷脂的生物合成

      1．合成的部位  

全身各组织细胞内质网均有合成磷脂的酶系，因此均能合成甘油磷脂，但以肝、肾及肠等组织最为活跃。

2．合成的原料 

甘油磷脂合成的原料为脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP等。脂肪酸主要由葡萄糖转化而来，但分子中与甘油第二位羟基成酯的一般是多不饱和脂肪酸，主要是必需脂肪酸，需要由食物供应，胆碱、乙醇胺可由丝氨酸及甲硫氨酸在体内转变生成，亦可从食物摄取。

3．合成过程 

其合成方式包括两种：（1）CDP-乙醇胺途径或CDP-胆碱途径：  乙醇胺可由丝氨酸脱羧后生成，然后从SAM获得3个甲基即可合成胆碱。乙醇胺或胆碱在激酶催化下由ATP提供能量发生磷酸化生成磷酸乙醇胺或磷酸胆碱，然后在转胞苷酶的催化下与胞苷三磷酸（CTP）作用生成胞苷二磷酸乙醇胺（CDP-乙醇胺）或胞苷二磷酸胆碱（CDP-胆碱），它们再与甘油二酯作用生成磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）或磷脂酰胆碱（卵磷脂）磷脂酰乙醇胺也可从S-腺苷蛋氨酸（SAM）获得3个甲基而生成磷脂酰胆碱。（2）CDP-DG途径：磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸及二磷脂酰甘油（心磷脂）由此途径合成。首先生成磷脂酸与上述途径相同，不同的是磷脂酸不被磷酸酶水解，而由CTP提供能量，在磷脂酰胞苷转移酶的催化下，生成活化的CDP-DG，然后在相应合成酶的催化下，分别与丝氨酸、肌醇或磷脂酰甘油缩合，即生成磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）或心磷脂等。磷脂生物合成的两条途径中，有一个共同的关键化合物，就是CDP，他既是合成的中间产物的必要组成，又为合成反应提供所需的能量。

必需脂肪酸或胆碱等原料缺乏可引起的脂肪肝，临床应用胆碱、甲硫氨酸及其他辅助因子制成复方制剂，增加磷脂的合成。肌醇促进脂蛋白的合成和脂类的运输，因而起到抗脂肪肝的作用。

四、胆固醇的代谢

胆固醇是构成生物膜的重要成分，可调节生物膜的流动性，同时它是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。机体所需胆固醇主要通过自身合成，仅从食物摄取少量。

（—）胆固醇的合成

1．合成部位

除脑组织和成熟红细胞外，几乎全身各组织细胞的胞浆及滑面内质网膜上存在胆固醇合成酶系，可催化合成胆固醇，体内的胆固醇70%-80%由肝脏合成。10%由小肠合成。

2．原料

以乙酰CoA、NADPH等为原料合成胆固醇。乙酰CoA须通过柠檬酸-丙酮酸循环机制转运至胞浆中进行合成。每转运1分子乙酰CoA要消耗1分子ATP。

3．过程

胆固醇合成复杂，大致可分为三个阶段：（1）甲羟戊酸的合成：在胞液中，首先由2分子乙酰CoA缩合为乙酰乙酰CoA，然后再与另一分子乙酰CoA缩合生成HMGCoA，后者在内质网膜HMGCoA还原酶的催化下，由NADPH供氢，还原生成甲羟戊酸（MVA）。HMGCoA是合成胆固醇及酮体的重要中间产物，在线粒体中裂解生成酮体，在胞液中则还原为MVA。（2）鲨烯的合成：MVA由ATP提供能量，在胞浆内一系列酶的催化下，经过脱羧、磷酸化、缩合、还原等过程，即生成30碳的鲨烯。（3）胆固醇的合成：鲨烯经环化、氧化、脱羧、还原等反应，脱去3个甲基最终生成27碳的胆固醇。每合成1分子胆固醇需要18分子乙酰CoA、36分子ATP及16分子NADPH。

4．调节

HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，各种因素对胆固醇合成的调节主要是通过对HMGCoA还原酶活性的影响来实现的。胆固醇可反馈抑制HMGCoA还原酶活性；饥饿可使HMGCoA还原酶活性降低，合成原料减少，相反，摄取高糖、高脂等膳食后，肝HMGCoA还原酶活性增加；甲状腺素除能促进HMGCoA还原酶的合成外，还能促进胆固醇转变为胆汁酸，此作用较前者强。因此甲亢患者血清胆固醇含量反而降低。

（二）胆固醇在体内的代谢转化

胆固醇在体内的代谢去路包括转变为胆汁酸、类固醇激素及维生素D等。（1）转变为胆汁酸：在肝中转变为胆汁酸是胆固醇在体内代谢的主要去路；（2）转化为类固醇激素：在肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺可以胆固醇为原料合成肾上腺皮质激素、性激素等；（3）转变为维生素D：胆固醇在肝脏转化为7-脱氢胆固醇，通过血液运输至皮下储存，经阳光中紫外线的照射，7-脱氢胆固醇即转变为维生素D₃，后者经肝、肾羟化酶的作用最终生成具有活性的1，25（OH）₂VD₃。